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帝斯曼公司加速中国投资

放大字体  缩小字体 发布日期:2006-03-07  浏览次数:542
  1、针对寄生虫抗药性研制复方制剂
目前国内外应用比较广泛的广谱、安全、高效的抗寄生虫药剂是咪唑骈噻唑类(如噻咪唑、左旋咪唑);苯骈咪唑类(如阿苯哒唑、丙氧苯咪唑、硫苯咪唑);大环内酯类抗生素伊维菌素和阿维菌素;还有聚醚类抗生素(如莫能菌素、盐霉素)及抗球虫新药地克珠利(氯嗪苯乙氰)等。
但是寄生虫抗药性的产生使不少药剂的临床应用陷入困境。通常一种药物在某一地区连续使用5-6年即产生抗药性(球虫对抗球虫药的抗药性一般只需2-3年)。沈杰著文介绍:有报道伊维菌素仅用. 次就产生了抗药性的捻转血矛线虫株;连续使用哌嗪或噻咪唑驱除鸡蛔虫,用到第. 代,鸡蛔虫就对这两种药产生了抗药性;在澳大利亚牧场,寄生蠕虫对苯骈咪唑每年用药3-6 次,抗药性增高2.5-3 倍;每年用药9-14次,抗药性增高9-14倍。甘德培、汪明试验报告:鸡柔嫩艾美耳球虫能通过抗药虫株与敏感虫株的杂交,发生抗药基因转移或基因重组,形成抗药性重组株(可以是抗某一种药物的抗药虫株,也可能是抗多种药物的双重或多重抗药虫株),因而没有接触过某种药物的球虫,也可能通过杂交产生抗药性重组株而形成抗药性(单一抗药性或多重抗药性);近年发现一些从田间分离的球虫株对2种以上药物有抗药性,当不同抗药虫株感染鸡群后,只需经过1-2次传代,即可使球虫获得双重或多重抗药性。这样便给抗寄生虫药的应用带来了难题。
克服寄生虫抗药性的措施,包括采用联合用药,轮换用药或穿梭用药。于是便研制了许多复方制剂。例如,张福华等将吡噻酮与左旋咪唑合用,制成了复方左旋咪唑透皮(浇泼)剂。史晓丽等配制了复方马杜拉霉素抗球虫剂“球立清”。张碧莲、谢麟配制应用“硝丙合剂”〔将硝氯酚与阿苯哒唑(丙硫苯咪唑)合用于治疗耕牛肝片吸虫病〕,都取得了良好的临床效果。
2、 药理研究指导阿维菌素与地克珠利的应用
国产阿维菌素(Avermectin)与美国、日本合作开发成功的伊维菌素(Ivermectin)均为大环内酯抗生素类广谱、高效驱虫、杀虫剂,其对寄生蠕虫和节肢动物的驱杀作用是通过结合抑制虫体神经细胞的受体,引起神经递质!:氨基丁酸的释放,导致虫体先兴奋而后麻痹而死亡。刘彤、朱蓓蕾用小鼠早期精细胞微核试验方法,证明阿维菌素对精母细胞前细线期没有诱变作用(无致癌的潜在危险)。范桂兰等研制了阿维菌素透皮(浇泼)剂并作了急性毒性试验,说明小白鼠的LD50比口服给药提高2.017-2.318 倍,能避免药物在肝的首过效应,对 兔、猪和银狐的螨病有很好疗效,还能驱除消化道内线虫。王敏儒、陈杖榴著文介绍,同类产品伊维菌素猪皮下注射的半衰期长(t1/2为36.2小时),反刍动物和马口服或瘤胃内注入的生物利用度仅为皮下注射的25%(反刍动物)和36%(马),因此它与阿维菌素的最佳剂型,都应选择注射剂与透皮剂。
地克珠利(Diclazuril,氯噻苯乙氰)作为新一代广谱、高效、低毒、最少用量的抗球虫药已在国内推广应用,为克服球虫(对常规药物)抗药性提供了一种新产品。孙永学、陈杖榴等用小白鼠口服进行急性毒性试验、LD50大于10000毫克/ 千克体重;亚急性毒性试验也证明其毒性低,按10、50、100毫克/ 千克体重给大白鼠混饲料喂服60 日后,检测组织器官系数、血液学指标、血液生化指标、尿液生化指标,病理剖检和组织学检查结果,都证明无毒性作用, 从而为其预混剂在临床的应用提供了安全依据。
3、氟喹诺酮类抗菌剂的发展与应用
目前,除诺氟沙星外,新品种有环丙沙星、氧氟沙星、蒽诺沙星、丹诺沙里、沙拉沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及它们的可溶性盐类制品。但在应用本类药的抗菌作用优点时,对其不良反应和抗药菌株产生的现象被忽略。据王建元综述报告,氟喹诺酮类能损害幼龄大鼠、犬和马的软骨和骨骼发育。治疗量的诺氟沙星和环丙沙星偶尔可引起神经症状(例如有报道仔鸡按每千克体重15 毫克,连用3-4 天即发生神经症状反应)。肉食动物和肾功能受损害的动物,用后易产生晶尿的危害(应慎用)。林庆华介绍,氟喹诺酮类(开始应用时)虽不易产生细菌耐药性,但近年耐药菌株在逐年增加,使临床疗效降低,并在同类品种中存在交叉抗药性,甚至与氯霉素、四环素及某些β-分内酰胺抗生素也有交叉抗药性。(请再参见第五章第三节喹诺酮类药剂)
有学者提出氟喹诺酮类今后应限制发展人与动物共用的产品,宜发展动物专用的品种(例如蒽诺沙星、单诺沙星、沙拉沙星)和长效制剂。其剂型除注射剂和预混剂外,缪小群研制了环丙沙星透皮剂用于自然感染黄白痢仔猪的治疗,有效率可达92.65%,该剂型室温有效期达3年,可满足兽药制剂的要求。扈文杰等研制了复方诺氟沙星注射液。关于本类药的残留毒害及用药后休药期,邱银生、王大菊等研究了诺氟沙星在猪和鸡组织内的残留消除特征,并借鉴A·Andon 等报道在食用组织中的允许残留量为0.05 微竞/克的标准,提出该药体药期:猪肌内注射烟酸诺氟沙星10 毫克/千克体重154 小时后,肾、肝和肌肉中的残留量都已降至0.05微/克,因而定出休药期为6天;鸡用烟酸诺氟沙星灌胃48 小时后组织残留低于0.05 微克/ 克,体药期为2 天

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