目前控缓释制剂的理论和技术已日趋成熟，医药科技人员采用各种技术工艺制成了可供口服、注射、外敷、皮下植入等多种剂型的缓释制剂，如将驱杀寄生虫药、平喘药、抗心律失常药、抗菌药等制成了各种剂型的缓控释型药物。在此仅对抗菌药长效制剂的研究进展做一综述。
1 抗菌药长效制剂的药理特点
一般认为适于发展为控缓释制剂的抗菌药的药理作用有如下特点：半衰期短，t1/2约2 h～12 h，普通制剂1 d需用药多次；无明显的“首过效应”，如果药物的首过效应明显，则其缓释制剂的生物利用度下降，因此就不宜制成缓释剂；药物血药浓度与治疗作用及不良反应有良好相关性，药物治疗范围明确；对口服长效制剂要求药物必须在胃肠道有一定溶解度，且能在胃肠道广泛地被吸收，不是只局限于某一肠段<2-5>。
2 抗菌药控缓释制剂新技术的发展概况
目前，控缓释制剂的开发为新剂型研究的热点，其制剂技术取得了很大突破，上市的抗菌药品种和制剂类型逐渐增多，发展成各具特点又相互结合的3种类型，即定时、定速、定位释药。现在已上市和正在研究的大多数控缓释制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。比较便于实现工业化生产的一些新技术有多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。定位释放技术的目的是增加局部吸收和治疗作用，研究较多的是胃内滞留型给药和结肠定位释药。定时释放可根据生物的时间节律特点释药，一般通过调节聚合物材料的溶蚀速度而实现在预定时间内释药。目前，新兴的控缓释技术有多层渗透泵和树脂包衣结合渗透泵，软胶囊内填充油脂性基质、利用反馈原理和计算机调控胃肠释药速率等，这些技术为开发新的制剂提供了新的手段<6>。
3 抗菌药长效制剂的研究及应用状况
3.1 国外研究概况
国外有关抗菌药长效制剂的研究较早，从20世纪60年代至今，在耳科、眼科、牙科、呼吸科、骨科和器官移植等各个医疗领域都有应用抗菌药控缓释制剂防治感染的报道，这方面的研究论文也很多，现将近20年的研究应用情况简要概括如下。
Henry S L等论述了植入抗生素药弹对抗全身疗法治疗骨科疾病。将浸渍抗生素的骨水泥或将聚甲基丙烯酸甲酯与抗生素结合制成缓释药弹用于靶向给药治疗骨与深部软组织感染，药物定位于局部释放，很快在病灶处达到治疗浓度，同时显著减少了全身疗法可能导致的肾毒性、耳毒性和过敏反应。药弹在植入后24 h内释药5%，之后在几周或几个月内逐渐释放至完全<7>。
Vicedo B T等报道，将两性霉素B、环孢霉素等制成水包油型乳剂，发挥延效作用，即将乳剂作为脂溶性药物的载体而供非胃肠道给药<8>。 Cole P研究了头孢克洛速释胶囊和控释片的药物动力学和临床比较，控释片（500 mg）每日2次较速释胶囊需每日服3次比，改善了病人的依从性，控释片达峰时为2.5 h，速释胶囊为1 h。对于慢性支气管炎转为急重型的病例，用控释片7 d可治愈，而速释胶囊则需10 d<9>。 Benaerts P J等报道一种植入式给药系统—庆大霉素缓释药弹，在外科血管接合术、植皮术后植入庆大霉素药弹，跟踪1月~44月，患者未感染败血症。因此认为该缓释药弹可作为防止外科术后感染的一个有效的植入式缓释系统<10>。Moore P A介绍，更新的长效红霉素类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素）对牙科感染性疾病的长期疗效优于红霉素<11>。Tsybanev A A和Sokolova G B报道了抗结核抗生素利福布丁长效制剂的抗菌谱和药物代谢动力学特征<12>。
Guay D R等研究了缓释甲基红霉素的药物动力学特征和人体耐受性。缓释甲基红霉素为14(R)-羟基甲基红霉素，结果表明，在进食情况下，每日口服1次缓释片与每日服2次速释片的生物利用度相同，口服缓释片的Cmax低于速释片，达峰时推迟，血药浓度波动小，不良反应明显少于服速释片者<13>。
Minabe M等提出用四环素缓释剂治疗牙周疾病的牙洞内抗菌疗法。由于牙周疾病是由多种细菌的聚集体——菌斑引起的，故可视作局部感染，因此可采用局部药物释放系统(local drug delivery system, LDDS)，来对抗这种局部感染。口服抗生素治疗需要服用很大剂量且需要很长时间才能达到有效治疗浓度，这无疑增加了药物的副作用，同时可能产生耐药菌株，而设计的LDDS攻克局部感染即能克服上述普通制剂的缺点<14>。
Howell S B报道了一种新型的缓释注射给药系统——DepoFoam技术的临床应用。将妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星等抗感染剂包封于多泡的油脂性基质颗粒中，经膜鞘内、皮下、腹膜内或损伤病灶传递药物，使得药物能够在靶部位持续保持在有效浓度水平，并降低了药物的毒性。药代动力学研究表明，DepoFoam包被颗粒有效地延长了药物的半衰期，因而延长了被封进内部的药物在所注入的局部组织或体间隙中的有效治疗浓度维持时间，从而大大提高治疗效果和治愈率。Howell S B认为，DepoFoam是亲水性药物的一种很有发展前景的可注射型缓释系统<15>。
3.2 国内研究概况
国内对于抗菌药缓控释制剂的研究起步较晚，20世纪80年代才有报道，头孢氨苄缓释胶囊是上海医药工业研究院20世纪90年代开始研制的我国第一个正式生产的缓释抗生素制剂<16>。
吡哌酸缓释片，t1/2延长到9.8 h，1次口服4.0 g血内有效浓度可持续到24 h~48 h，用1.0 g口服4次为一疗程，对102例肠道感染一个疗程治愈率94.1%。此外，尚有吡哌酸缓释微囊的报道<17-19>。
植入式药物缓释系统在骨缺损修复中的应用。近几年我国对植入式药物缓释系统研究增多，承载的药物极其广泛，已报道的有多种抗生素、抗结核药等。陈安民等用羟基磷灰石陶瓷作为利福平载体治疗骨结核的研究表明，该缓释系统植入后能在体内维持至少27周的有效血药浓度，临床治疗44例骨结核患者疗效满意<20>。
周桂荣等采用脂肪类和纤维素类辅料作为阻滞剂制备阿奇霉素缓释片，其释药模式符合 Higuchi方程，属溶蚀性骨架片。缓释片在人工胃液中2 h释放60%左右，之后更换人工肠液，8 h释放完全，延长了药物在胃肠道的释放时间，吸收增加，生物利用度提高<21>。
贺芬等采用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊，所得胶囊的日服2次给药可以代替普通制剂每日4次给药，维持有效血药浓度的时间为普通胶囊的2.33倍<22>。
傅崇东等以肠溶型和渗透型丙烯酸树脂为包衣材料制备pH依赖-缓释型美沙拉秦结肠靶向小丸。小丸作为一种多单元剂型在0.1 mol/L HCl中2 h几乎不释放药物，在pH 7.5的缓冲液中具有较好缓释作用，克服了一单元缓释剂型或肠溶制剂在胃肠道转运时间差异大、释药速率变异大的缺点，可视为结肠靶向释药系统的优良剂型<23>。
周志彬等采用热熔法制备了庆大霉素-聚酸酐缓释药棒，并研究了其体外释药特性。结果表明，该缓释药棒的体外释药时间为25 d，释药动力学符合一级动力学方程<24>。
4 抗菌药控缓释制剂在兽医临床上的应用
近10年来，由于防治畜禽疾病的特殊要求，兽药缓释制剂在兽医临床上逐渐被重视并得到了广泛应用。从国外供应的兽药缓释产品，兽药生产企业发行的刊物以及兽医专业会议报道和兽药生产企业刊登的广告的信息看，已有许多种抗菌药长效制剂供兽医临床应用。
已收入我国兽药典的长效制剂“注射用苄星青霉素”（《中华人民共和国兽药典》2000年版一部），由于在水中溶解度极低，经肌内注射不易为体液溶解，积蓄在注射部位，缓慢被吸收使药效延长，有效血药浓度可维持4周；“注射用普鲁卡因青霉素”（《中华人民共和国兽药典》2000年版一部），治疗作用由原来5 h延长至12 h；中华人民共和国兽药规范（1992年版一部）收载的“油制普鲁卡因注射液”系将药物制成油混悬液，延缓释放、吸收而延效；长效土霉素注射液，长效盐酸土霉素注射液（进口兽药质量标准收载）。
以动物专用氟喹诺酮类药物恩诺沙星为原料制成了几种长效制剂，如浙江万得富动物保健品有限公司开发了恩诺沙星长效注射液——海正保护神<25>，系以恩诺沙星原料药加助溶剂配制的灭菌水溶液。其在山羊肌内注射后吸收和消除缓慢，吸收半衰期、达峰时间及消除半衰期分别为恩诺沙星普通注射剂的4.54，4.8倍和5.26倍，具有缓释特征，能起到长效的作用。四川天益动物药品有限公司生产的“顶峰注射液”系恩诺沙星注射混悬剂，在混悬液内，药物除一小部分溶解于水外，大部分是以晶体形式存在，注射给药后吸收延缓，可显著延长疗效。Cabanes A等研究了恩诺沙星脂质体在家兔肌内注射后的缓释作用，证实脂质体吸收缓慢，t1/2比普通制剂延长4.05 h±1.08 h<26>。
黄一帆等<27>报道，洛美沙星透皮吸收搽剂对于致病性大肠埃希菌分离株以4 mg/kg单剂量给药，有效期可达30.67 h，搽剂与其注射剂相比体内消除半衰期都很长，分布很广，给药剂量相同，搽剂的峰质量浓度明显低于注射剂，但对敏感菌的有效期却略长于注射剂，显示出较理想的药物代谢动力学特性。
汤树生等<28>制成了阿莫西林-克拉维酸（AMO-CLA）注射用混悬剂，肌注后猪体内的阿莫西林和克拉维酸的消除半衰期分别为27.31 h和22.38 h，而同剂量的AMO-CLA水溶液静脉注射后的消除半衰期仅为1.22 h和0.86 h。药效学试验表明<29>，AMO-CLA注射用混悬剂对致病性大肠埃希菌所引起的腹泻的治疗效果与单方AMO注射用混悬剂相比有了明显提高，其治疗效果与辉瑞公司生产的AMO-CLA注射用混悬剂的治疗效果相似，对仔猪大肠埃希菌病的治愈率均大于90%。
李万坤等<30>实验室制备了诺贝脂质体注射液（泰乐菌素、双氢链霉素、泼尼松等6种药物组成的复方乳剂），经对猪肺疫、链球菌病、猪支原体肺炎、仔猪白痢、羊肺炎球菌病等疾病的治疗试验表明，以0.05 mL/kg体重肌内注射，每2 ｄ用药1次，可获得令人满意的治疗效果<31>。
此外，还有由磺胺二甲嘧啶和新霉素配伍，内层为白色速释小片、外层为浅灰色缓释大片的缓释片（Spanbolet）；由速释层和缓释层组成的双层土霉素缓释长效片；德国拜耳药厂应用二丙胺磺酰苯甲酸与环丙沙星配伍制成的注射液，供静脉注射后，可使肾脏排泄率降低50%，使药物在机体内的作用延长；对药物的化学结构进行修饰，使药物的半衰期延长，制得的长效新抗菌药如长效新磺胺药；长效氟喹诺酮衍生物——斯巴沙星。
多数兽用抗菌药在临床应用时需每日使用多次才能满足治疗要求，对规模化的养殖业确实带来不便，市场对长效制剂的需求日益增长，加速控缓释型抗菌药的研究开发是我国兽药界医师及科技人员的当务之急，是今后中国畜牧业的潜力所在，此领域有着广阔的发展空间和市场前景。
5 我国抗菌药控缓释制剂技术存在的问题
尽管我国对长效制剂的研究与开发日益重视，制剂工业在改革开放以来也有很大发展，但对抗菌药控缓释制剂的研究仍处于落后状态，受多种因素的影响，主要存在以下问题。
（1）制剂技术起点低，创新能力弱。许多先进的控缓释剂型还停留在实验室研究阶段。1985年-1998年第二季度国家药品监督管理局颁发西药制剂新药证书1 500个，其中控缓释新型制剂很少，有一些剂型仍处于空白，如经鼻腔全身给药制剂、胃内漂浮制剂、肌注缓释剂、结肠黏膜制剂和渗透泵制剂等。
（2）基础研究薄弱。药用辅料品种少、质量差，系统性指导释药机制、模型设计研究滞后。
（3）制药机械设备落后，更新换代慢；缺乏现代化的测试手段，很难保证和提高质量。
（4）抗药性问题。众所周知，长期使用某种抗生素会产生抗药性，长效制剂释药时间长达数天至数月，必然会使某些菌株产生抗药性，至于长效制剂会不会加速抗药性的产生，还未见任何报道。国外有人推测，长效制剂被恰当合理地应用可减少抗药性的形成，这一点迫切需要进行更深入的研究来证实<32>。