自1962年美国Sterling－Winthrop研究所Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，某些新一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高，主核的改造工程仍在进行中。因而喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。现就其研究进展做如下评述。
1.研究概况
第一代（20世纪60年代初）：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸；
第二代（20世纪60年代末至70年代末）；奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸；
第三代（20世纪80年代以后）：按照药物中所含氟基团的数量可分三类：
（1）单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星；
（2）双氟化物：洛美沙星、MF－961、PD117－5962－2；
（3）三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。
第三代喹诺酮类药物在结构上的共同特征是：（1）萘啶环的6位处引入了氟原子；（2）7位上都连有哌嗪环，因而又统称氟喹诺酮类。并因此结构提高了抗菌活性，增宽了抗菌谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良反应小，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名（INN）命名原则，对该类新药均采用“－oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今已有16个品种上市，另有十数种进入临床试验阶段。从发展的速度来看，喹诺酮合成抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素，预计2000年全球年销售额可达80亿美元。
2药理特点
21抗菌活性
对大多数需氧性革兰氏阴性菌具有优秀的抗菌活性。某些品种对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星等（表1）。
左氧氟沙星 | 氧氟沙星 | 环丙沙星 | 洛美沙星 | |
金葡球菌 | 0.25 | 8．00 | 2.00 | 1．00 |
肺炎链球菌 | 1．00 | 2.00 | 32.00 | 32．00 |
肺炎克雷伯氏菌 | 1.00 | 2．00 | 32.00 | 4.00 |
嗜血杆菌属 | 2．00 | 2．00 | 1．00 | 4．00 |
肺炎枝原体 | 0.25 | 0．78 | 0．78 | 1.56 |
嗜肺军团菌 | 0.25 | 0.05 | 0．05 | 1．56 |
结核杆菌 | 0 25 | 1. 00 | 0．30 | 1．00 |
抗菌作用特点：随药物浓度增加，抗菌作用增强，呈现剂量依赖性。
氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）是1982年日本第一制药株式会社与群马大学联合研制的（商品名：泰利必妥）。对革兰氏阳性菌的作用优于诺氟沙星；在革兰氏阴性菌中，对肠杆菌科细菌的抗菌作用与诺氟沙星相似或稍强，对铜绿假单胞菌的抗菌活性约为诺氟沙星
的1／2，而对其它葡萄糖非发酵性革兰氏阴性菌的作用都比诺氟沙星及庆大霉素强。对嗜麦芽假单胞菌、恶臭假单胞菌、无硝不动杆菌的作用比诺氟沙星强4～16倍；抗枝原体的作用与四环素相似。此外，氧氟沙星的药代动力学性质明显地优于诺氟沙星，体内活性也是诺氟沙星的3～5倍。
左氧氟沙星闪(levofloxacin，LVLX）是1991年由日本第一制药株式会社开发成功的（商品名：可乐必妥）。其结构为氧氟沙星的左旋光学异构体，而氧氟沙星为左旋型异构体与右旋异构体组成的消旋混合物。由于左旋异构体比右旋异构体的抗菌活性强8一128倍，所以左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床使用剂量为氧氛沙星的1／2。左氧氟沙星除对革兰氏阳性、革兰氏阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌活性外，对衣原体、枝原体、军团菌及结构菌亦有较强的杀灭作用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星在抗感染药物的销量中位居第一位。我国浙江医药股份有限公司新昌制药厂1997年全亚洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液（商品名“来立信注射液”）。
2．2自然耐药频率
细菌对该类药自然耐药频率低，无质粒介导间的耐药性发生。相反，在体内或体外的适当环境中，该药可使细菌的质粒破损。
2·3生物利用度
口服生物利用度好，具有优秀的药动学性质，体内代谢稳定，其中许多品种还可做成非肠道制剂。因此，具有更大的用药灵活性。现有的氟喹诺酮制剂情况小结如下：
1）口服制剂：片剂、胶囊、微球缓释；
（2）注射剂：静脉滴注；
（3）眼用制剂：滴眼液；
（4）耳用制剂：滴耳油；
（5）鼻腔制剂：滴鼻剂、鼻腔贴膜；
（6）口腔用制剂：溃疡膜、漱口水；
（7）栓剂；
（8）外敷制剂：涂剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、复盐制剂；
（9）其它：明胶海绵剂、灌肠剂。
以氧氟沙星为例：
（1）氧氟沙星滴服液：用于眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎及术后感染症等。由于毒性低，安全性高，也可用于新生儿的淋菌性服炎和衣原体性服炎。临床疗效明显优于诺氟沙星滴眼液；
（2）复方氧氟沙星口腔溃疡膜；
（3）复方氧氟沙星泡腾栓：治疗妇女阴道炎的效果显著强于双唑泰栓；
（4）氧氟沙星涂剂：局部外用治疗泌尿系、生殖系炎症；
左氧氛沙星目前只开发出片剂和针剂，而且两者可序贯治疗，提高了患者的顺应性。对组织和吞噬细胞具有很强的渗透性，吸收后的药物几乎可分布到所有的组织和体液中去，因而适应症广（见表2、3）。
表四 喹诺酮的药物动力学参数
剂量mg | Cmax mg/ml | Tmax h | T1/2 h | AUC mg.h/L | Vd L | |
氧氟沙星 | 200 | 2.07 | 0.64 | 5.1 | 15.70 | 75.3 |
环丙沙星 | 200 | 1.09 | 0.63 | 5.0 | 4.43 | 86,3 |
洛美沙星 | 200 | 1.09 | 1.23 | 8.5 | 13.79 | 115.0 |
左氧氟沙星 | 200 | 0.36 | 0.54 | 5.98 | 14.80 | 119.30 |
2·4半衰期
喹诺酮类药物半衰期长，临床应用中可每天1次或2次给药（表4）。
2．5抗菌后效应（Postantibiotic Effects，PAE）
（1）喹诺酮类药物PAE定义及发生机理
抗菌后效应系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。例如：氧氟沙星在1XMIC时，对金葡球菌和大肠埃希氏菌的PAE为1～2h，而诺氟沙星在此浓度几乎没有PAE。
关于PAE的机理至今尚不完全清楚，可能因抗菌药物造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合，使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶（DNAgyrase），药物与DNA促旋酶亚基A结合，从而抑制酶的切割与连结功能，阻止DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚须一段时间，而呈现PAE。抗菌药物后促白细胞效应（PALE）是产生体内PAE的机理之一。研究发现抗菌药物与细菌接触后细菌形态及细胞内、外溶血素活性有改变。PAE状态抗菌药物对细菌DNA合成速度影响不一致，说明抗菌药物产生PAE机理的复杂性，确切的机理尚待探讨。
（2）临床指导意义
以往抗菌药物给药方案的设计总是强调维持血药浓度高于MIC。当血清和组织药物浓度低于MIC时，由于PAE存在，细菌生长可持续受到抑制，因而可以延长给药时间而勿需频繁给药。
2．6不良反应
不良反应小，临床耐受性良好。
2.7价格
与其它抗生素相比，实际疗效好，价格相对便宜。
3作用机理
大量研究证实，喹诺酮类药物在细菌细胞内的作用靶位是2型拓扑异构酶。在大肠埃希氏菌中已确证存在的2型拓扑异构酶有两种，即DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。
首先，我们简述拓扑异构酶的作用。细菌DNA分子的长度往往超过103um，需要形成超螺旋结构（即：DNA双螺旋的自身扭转）才能装配到尺度更小的细胞中去（通常细菌细胞大小只有1～2um）。此外，这一超螺旋过程必须是可逆的，只有这样DNA才能继续发挥翻译、修补、复制等功能。调控DNA分子这种解旋、松弛、断裂，然后重新闭合的特异性蛋白酶就称为拓扑异构酶。
2型拓扑异构酶是细菌体内已知的、唯一能够使双链DNA产生负超螺旋的拓扑异构酶。形成超螺旋是一个需能过程，拓扑异构酶与从ATP水解释放的能量相偶联，促使超螺旋的形成。反之，该酶在ATP存在时还可以消除正超螺旋，在缺少ATP时可以松驰负超螺旋DNA。下面分别简述DNA促旋酶和拓扑异构IV的结构和生理功能机制。
（1）DNA促旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，催化依赖于ATP的DNA负超螺旋，在DNA复制和转录的起始阶段起重要作用。其中A亚基由gyrA编码，负责DNA断裂和重接；B亚基由gyrB编码，催化ATP的水解。其具体过程是：促旋酶与环状DNA（A）结合产生正超螺旋（B），酶的A亚基使DNA双链（后链）断裂形成缺口（C）。于是前链移到缺口后，这一过程由B亚基介导，使ATP水解而完成。之后在A亚基参与下断裂的链再连接形成负超螺旋（D）。
（2）拓扑异构酶IV为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姊妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基由parC编码（金葡球菌由parA编码），负责DNA的断裂和重接；E亚基由parE（金葡球菌由grlB编码），催化ATP的水解。
喹诺酮类抗菌药的抗菌机理：DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶，其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。喹诺酮类正是结合并阻断这两种酶的使DNA断裂与再连接功能，致使DNA复制受阻，最后导致DNA复制受阻，DNA降解及菌体死亡。例如：DNA促旋酶的A亚基多肽链上有875个氨基酸，它的作用是使双股的DNA打开，并在122位上用酪氨酸重新连结断裂的DNA，形成了暂时的磷酸一酪氨酸连结体。喹诺酮类便能够紧密结合A亚基，通过氢键、亲脂力和范德华力插入到酶-DNA袋状结构中，阻断酶的功能。
4临床适应症
喹诺酮类抗菌药以其抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好、组织分布广、细胞内渗透性强、与其它抗菌药物无交叉耐药性等优点，已广泛应用于临床感染性疾病的治疗。
表5 国内现阶段喹诺酮治疗感染性疾病的推荐
4.1革兰氏阴性菌引起的肺炎和支气管炎
以氧氟沙星为例：
（1）治疗55例肺炎病人有效率达77.6％，对肺炎球菌的清除率是75％；
（2）口服400mg，在气管粘膜、痰和副鼻窦中的浓度均达到2～3mg／L。由血中向支气管腔内移行率为100％，环丙沙星只有55％～80％；
（3）治疗慢性支气管炎的有效率为80％～82％；
4）对肺结核患者也有独特疗效：
①18例长期排菌的肺结核患者口服氧氟沙星300mg，痰中药物浓度可达血液浓度的50％，服药12个月后痰阴性率从87％降至461％；
②17例初治空洞型肺结核患者联合应用氧氟沙星、利福平、异烟肼，痰转阴率时间仅为1．76个月，空洞闭合率94％；
③国内宋展民报道，氧氟沙星对复发3次以上的复治性肺结核治疗，3个月转阴率为76％。
以左氧氟沙星为例：
（I）治疗30例老年人下呼吸道感染，临床有效率86.6％，细菌清除率为94．1％；
（2）治疗48例慢性阻塞性肺疾病急性发作，症状改善有效率91．66％，胸片及血象好转有效率89．36％，细菌清除率94．28％；
（3）左氧氟沙星抗结核杆菌的活性是氧氟沙星的2倍。
4．2其他感染
泌尿道感染，包括复杂性和急、慢性前列腺炎；细菌性腹泻和伤寒；淋病和软下疳：皮肤和软组织感染，包括糖尿病患者的脚感染；急、慢性骨髓炎；革兰氏阴性菌血症，特别是多重耐药的克雷伯氏菌、肠杆菌、假单胞菌引起的败血症；铜绿假单胞菌引起的其它感染，包括恶性外耳炎；脑膜炎双球菌带菌者。
5耐药性
5．1细菌对喹诺酮类药物的耐药性呈蔓延趋势。已有学者建议，新氟隆酮品种应限用于严重的肺炎患者、院内外及耐青霉素肺炎球菌感染，以及采用常规疗法无效的病例。
5.2机制
（1）DNA促旋酶的变异；
（2）拓扑异构酶Ⅳ的变异；
（3）norA基因高表达，使受其介导的主动泵将药物泵出菌体；
（4）菌膜通透性下降，致使药物入菌减少。
6不足之处
（1）对革兰氏阳性球菌、厌氧菌及梅毒螺旋体活性相对较低；
（2）耐药菌出现的速度过快；
（3）一些品种能抑制茶碱代谢，以及胃肠、神经、光等不良反应；
以）动物试验提示对承重关节软骨的破坏，故少儿、孕妇慎用。但美国Pertuiset报道，氯氟沙星治疗囊性纤维病63例未见关节病发生
（5）肾功能下降患者需凋整用药剂量。
7展望
（1）隆话酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一；
（2）临床应摸索和正确使用该类药物，减少不良反应及耐药菌株产生
（3）选择适当的母核取代物，不断开发出克服上述不足之处的新一代喹诺酮类药。