世界领先的跨国制药企业——法国赛诺菲-安万特公司，致力于研究和开发创新治疗方案，特别是在生物医药领域不断加大研发力度，其糖尿病治疗药物来得时、抗凝药物克赛等，已成为全球生物药中的佼佼者。作为生物药领域的领军企业，其对于生物药的特性有着深刻的认识，正因为如此，其对生物仿制药的市场、发展和管理也有着独到的分析和见解。
本文中，赛诺菲-安万特公司有关专家在向记者阐述生物仿制药市场发展现状时指出，生物药品的特性决定了未来生物仿制药的市场发展不仅仅依赖于政府需求以及专利过期的生物制品数量，更要依赖于生物仿制药的生产技术水平和政府的科学监管水平。同时强调，不同的生产厂家使用不同的生产工艺是不可能生产出真正完全一样的生物产品的，因此对于生物仿制药来说，其有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。
文中专家对美国和欧洲生物仿制药管理办法的介绍，以及对生物仿制药管理的分析与建议，值得业内参考与借鉴。
市场需求明显
生物仿制药不同于传统仿制药市场发展依赖于科学监管
自2008年开始，全球医药市场上涌现出一股对生物仿制药开发、投资和关注的热潮——不仅是专利生物制药公司对此领域表示关注，众多仿制药企业也流露出极大的兴趣。然而，赛诺菲-安万特（中国）公司（以下简称赛诺菲公司）专家在接受记者采访时指出，在一个国家或地区，生物仿制药的发展，在很大程度上要取决于是否符合生物仿制药的特性以及政府对其的监管水平。
“生物仿制药市场的快速发展基于两个基础，一是新的生物药不断获得批准；二是现有的生物制剂专利很大一部分即将过期，到2016年，约有250亿美金份额的生物制剂将失去专利保护。”赛诺菲公司药政事务总监宋增利告诉记者，全球生物制药产业经历了两次跨越式发展阶段：第一阶段是从1982年重组胰岛素问世至1997年，这个阶段主要是细胞因子类产品，这些产品在生物制药产业第一发展阶段的后期（1994年~1997年）已从快速增长期进入平稳发展期，并因此导致全球生物制药产业发展后劲不足，年销售额一直徘徊在100亿美元左右。1997年后，随着多种治疗性抗体相继被批准上市，生物制药产业进入了第二个快速发展阶段，增长速度连续10多年保持在15%以上，成为发展最快的高科技产业之一。
政府降低医疗保障压力的需求也为生物仿制药市场的发展奠定了基础。生物药物多为专科用药，由于专科用药的市场规模有限，为了收回开发支出，一般情况下专科用药的定价都非常高。因此，只有通过发展生物仿制药市场，才可能大大降低生物制药产品对政府医疗保障的压力。
生物仿制药不同于传统仿制药
新药研发的巨大资金和时间投入，促生了“仿制医药产品”上市。但是，欧洲药品管理局（EMEA）人用医药产品委员会公布的关于“相似生物医药制品”的指导原则明确指出：相似生物医药制品不认为是仿制医药产品，并强调除了需要对比研究证实其相似的安全性和有效性之外，还必须充分表征其产品。
宋增利进一步解释，与常规仿制药不同的是，由于生物制药产品的生产过程非常复杂，实际上并不存在真正完全一样的生物复制品，因此，这种仿制产品只能在某些性质上与原研药相似，不能达到像化学仿制品与原研药一样的安全和等效。
“我们通常提到的仿制药，一般是用来描述小分子化学药物的仿制产品，它们在结构和疗效上与专利过期或数据保护过期的原研产品是等效的。但这种评价方法并不适用于生物仿制药的研发、评价和批准上市。”宋增利指出，这是因为生物制剂包含了相对较大的、特性不同而复杂的分子，且生产过程非常复杂，除了平面一级结构以外，通常还有复杂的二级、三级空间结构，不同的生产厂家使用不同的生产工艺是不可能生产出真正完全一样的生物产品的。因此，对于生物仿制药（更确切的名称应该是生物相似物）来说，其有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。例如，国内外应用于临床的低分子肝素有十余种，由于既往抗凝领域的一些学术概念未得到精确区分，人们普遍认为低分子肝素都是一样的。实际上，由于生产工艺、化学结构等的不同，不同的低分子肝素临床疗效和适应证是存在差异的，因此，世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）等机构在几年前就明确指出：一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上，针对某一特定的低分子肝素的临床研究结果不能推广到其他的低分子肝素。同时，FDA对此已经进行了分类管理，按照生产厂家及来源的不同，将低分子肝素分为不同品种。
市场发展依赖于科学监管
“生物药品的特性决定了未来生物仿制药的市场发展不仅仅依赖于政府需求以及专利过期的生物制品数量，更要依赖于生物仿制药的生产技术水平和政府的科学监管。”赛诺菲公司注册副总监张苒说，无论是权威药品管理机构还是生物药学专家都认为，生物制品的本质特性使得对生物仿制药的审批监管具有超越化学仿制药的难度。
最近几年，欧洲已建立起一个相对完善的生物类似物的审批途径，逐步打开了生物仿制药的大门。EMEA首先于2005年颁布了评价生物制品类似物的规定指南，指南规定，生物类似物以及改变现有生产工艺生产的生物制品在审批时必须提交证明生物可比性的临床报告和质量报告。指南表明，厂商必须能够证明类似物或改进工艺的产品和参比品(已上市的原研药)在质量、安全和功效上的可比性。EMEA强调，在有些情况下，生物类似物的可比性是无法被证明的，此时完整的临床前研究和临床研究都是不可或缺的。
虽然美国社会各界都期望能够出现众多生物仿制药来降低药品价格，但目前尚无审批生物仿制药的正规途径。2007年，美国参议院通过了名为“生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)”的提案，并已将其递送至国会。如果这项立法能够通过，美国将有望在2011年迎来首个生物仿制药上市。
赛诺菲公司医药拓展部总监张文宇坦言：生物仿制药未来的市场中存在原研制药公司、仿制药物公司以及政府的多方博弈，而相关管理部门能否很好地平衡各方利益，是生物仿制药未来顺利发展的关键。
我国现行《药品注册管理办法》第12条规定：生物制品仿制药按照新药申请程序注册。《药品注册管理办法》附件三规定，各类生物仿制药需提供药学研究综述、制剂处方、稳定性研究、与国内外已上市产品的比较资料等药学研究资料。在这一点上，国内外的相关法规和技术指南是基本一致的，表明我国药品监管部门已充分认识到生物仿制药与化学仿制药的差异。
在回答如何进一步完善生物仿制药管理这一问题时张文宇认为，首先，由于生物制品各品种之间存在巨大差异，很难在一个评价体系中顾及所有品种，因此应为每个品种单独建立标准。其次，既然上市前的评价不能充分表明生物仿制药的安全、有效，那么长期和大范围的上市后监管就变得尤为重要。如EMEA指南要求厂商将上市后监管的计划列入产品申报资料中，且要求对上市药品进行至少一年一次的上市后检测。第三，目前国内生物制品的成品标准相对简单，与国际通行标准和国外企业标准相比，含量和纯度方面的指标相对较低，非常不利于对产品质量的综合控制。因此，应进一步提高生物仿制药的质量标准，尤其是提高产品纯度和成品质量控制水平。第四，由于生物制品的特性会受到生产过程中任何一个简单操作的影响，因此必须更加重视过程监管，使每一步中间品的参数都在严格监控下，并能够使生产者和监管者得知重要过程参数对最终产品特性的影响。最后，由于全世界对生物仿制药的临床经验都非常缺乏，因此各国都有责任积极建立和完善生物仿制药的临床数据库，提高临床用药的安全性和有效性。
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国家食品药品监督管理局将抗凝药克赛的通用名由“低分子肝素钠”更改为“依诺肝素钠”，是基于“不同的低分子肝素临床疗效和适应证是不同的”这一原因。依诺肝素钠独特的生产工艺使得其化学结构、化合物平均分子量、抗凝血酶Ⅲ和HCⅡ的结合、抗Xa/抗Ⅱa比等都具有独特性。由于独特的制造工艺决定了依诺肝素钠疗效特征和安全性的不可复制性，ACC/AHA指南对于惟一推荐的低分子肝素明确强调是依诺肝素，而不是泛指低分子肝素；同时，这一更名也是为了与国际接轨，因为全球范围内均使用“依诺肝素钠”作为克赛的通用名。
欧盟理事会、美国食品药品管理局以及美国和欧洲心脏病学会等权威机构的共识是：不同的生物制剂产品之间是不能互换的。这提示在临床选择药物时，应牢记不能仅凭仿制产品声称具有与依诺肝素相同的分子量、抗因子Xa或抗因子Ⅱa活性，和/或抗Xa/抗Ⅱa比值，就认为两者具有相同的药理学活性、相同的疗效和安全性。
同样，国家食品药品监督管理局将国产长效胰岛素的通用名定为“重组甘精胰岛素”，与来得时的通用名“甘精胰岛素”区分，也是基于两个产品的药理学活性、疗效和安全性存在区别。胰岛素及其类似物复杂的结构和敏感性、繁琐的生产流程和质量控制决定了胰岛素及其类似物的不可复制性。