目前各地牧场和养殖户普遍使用抗菌药物预防或治疗各种疾病,有些兽药厂家还为养殖户制定了用药程序,导致抗菌药物的使用频率和使用量大大增加。大肠杆菌是革兰氏阴性菌中最易产生耐药性的细菌,因此大肠杆菌的耐药菌株和耐药能力不断增加。本文根据2007-2008年发表的有关鸡、猪源大肠杆菌药敏试验的结果,分析了我国鸡、猪群中大肠杆菌的耐药现状。
一、我国大肠杆菌的耐药现状
(一)大肠杆菌耐药性分布
1.部分地区鸡源大肠杆菌耐药性分布,见表1。
表1 各地鸡源大肠杆菌耐药比例(%)
从表1中可以看出,鸡源性大肠杆菌对所有药物都有耐药株出现,但没有一种兽用抗菌药物对所有报道的禽源大肠杆菌敏感。其中,在大部分地区磺胺类药物耐受,对喹诺酮类药物的耐药率在50%以上;对氨苄青霉素、红霉素和四环素类药物的耐药率在50%以上;对庆大霉素、利福平的耐药性随不同地区的不同耐药性差异较大;山东胶东的鸡、猪源大肠杆菌对恩诺沙星的耐药率已达100%;对阿米卡星和头孢类药物(除头孢呋新外)耐药率在0%~20%之间,属于耐药率比较低的药物。
2.部分地区猪源大肠杆菌耐药性分布,见表2
表2 各地猪源大肠杆菌耐药比例(%)
从表2中可以看出,全国不同地区猪源大肠杆菌耐药谱差异很大,江苏、四川等地阿米卡星、头孢类药物的耐受率已很高,但是黑龙江、重庆等地仍较敏感;喹诺酮类药物在四川、重庆外大多数地区的耐药率在50%上下,绝大多数地区的猪源大肠杆菌对四环素类、磺胺类药物的耐药率在50%以上。没有一种兽用抗菌药物对所有报道的猪源大肠杆菌敏感。个别地区对阿米卡星和头孢类药物的耐药率高于鸡场。地区间比较,浙江、四川、湖北等地区分离的猪源大肠杆菌的耐药率较高。
(二)大肠杆菌的耐药特点
1.耐药率逐渐增强,耐药谱更加复杂 据白静报道,临床分离的38株耐药菌的耐药谱就达21种,几乎每株耐药菌都有自己独特的耐药谱。根据皱铃的报道,2007年胶东地区鸡、猪大肠杆菌耐药性与2005年比较,对卡那霉素的耐药率增加12%、对诺氟沙星的耐药率增加24%、对恩诺沙星的耐药率增加28%、对阿米卡星的耐药率增加28%;对庆大霉素的耐药率下降16%、对红霉素的耐药率下降28%、对氨苄西林的耐药率下降4%。
2.多重耐药有增加趋势 多重耐药的耐受能力也有增加趋势,如李玉文报道,辽宁省禽源大肠杆菌可耐受10种药物以上的菌种,耐药率已达50%以上。同一养殖周期内,大肠杆菌和沙门氏菌的检出率及其多重耐药类型基本符合,且有随着养殖时间的推移而逐渐增多的趋势,这就提示在同一养殖周期内随着卫生状况的变差,环境中细菌总量、耐药性传递的几率增多,多重耐药现象增加。
3.耐药能力逐渐增强 禽大肠杆菌耐药能力有逐渐增强的趋势,耐药率较高的地区,细菌的耐药能力也较强。如苑丽报道,山东地区(耐药率较高的地区)对头孢他啶、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、加替沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星、阿米卡星的最小抑菌量明显高于从山西(耐药率较低的地区)分离的大肠杆菌。
同时还发现,大肠杆菌一旦获得耐药性后,对大多数药物的耐药能力可超过常用治疗量的数倍至数十倍,形成被膜后耐药能力可超过常用治疗量的数千倍。
4.交叉耐药 大肠杆菌一旦对某类药物中的一种出现耐受后,往往对此类药物中的其它药物也耐受。从王春光等的报告中可以看出,鸡源大肠杆菌一旦对青霉素或环丙沙星耐受后,对青霉素类药物中的氨苄西林、阿莫西林或喹诺酮类药物中的氟哌酸、洛美沙星也耐药。
从付秀玲的报道可以看出,能够产生超广谱β-内酰胺酶的耐药菌株,除对β-内酰胺类药物的耐药能力大大加强外,对喹诺酮类等其它药物的耐受能力也大大增强。
二、对大肠杆菌耐药性的药物控制:轮换用药、穿梭用药和联合用药
按照目前的科研水平,新药的开发速度远远不如细菌产生耐药性的速度,因此要想有效地控制耐药大肠杆菌引起的疾病,必须合理使用目前已推出的抗菌药物。笔者认为不妨采用防止球虫出现耐药性的措施,即轮换用药、穿梭用药和联合用药。
1.轮换用药 是指在一定时间内使用同一种抗菌药,2~3批鸡后再换成另一种抗菌药。需要注意的是变换的抗菌药在化学上不能属于同一类型的药物,以免产生交叉抗药性。
2.穿梭用药 是在同一个饲养期内,换用二种或三种不同性质的抗菌药,即开始时使用一种药物,生长期时使用另一种药物,类似于目前的用药程序,同轮换用药一样,穿梭用药的抗菌药在化学上也不能属于同一类型的药物。
3.联合用药 将2种或多种抗菌药按最佳比例配合使用,既可提高疗效,又可降低单一药物的使用浓度,在一定程度上延缓了抗菌药耐药性产生的速度,保持了其对抗菌药的敏感性,减少了药物中毒的可能性。
联合用药的一般原则是繁殖期杀菌剂+静止期杀菌剂,繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类可破坏细菌细胞壁的完整性,使静止期杀菌剂如氨基糖甙类药物易于进入细胞质,发挥其杀菌作用,因此两者联合可获得协同作用;快效抑菌剂+静止期杀菌剂,快效抑菌剂如大环内酯类可迅速阻断细菌的蛋白质合成,使细菌处于静止状态,故与静止期杀菌剂如氨基糖甙类合用能获得累加或协同作用。
另外,β-内酰胺酶抑制剂可增加青霉素类药物的敏感性,如舒巴坦本身抗菌活性很弱,与内酰胺类抗生素联用可使抗菌活性明显增强,药效增强几倍甚至十几倍,并可扩大其抗菌谱,使产酶菌株对部分药物恢复敏感。但舒巴坦与氨苄西林合用后有些临床分离受试菌对其敏感性并未完全恢复,显示鸡、猪大肠杆菌对内酰胺β-抗生素产生耐药的机制可能不止一种。这也是临床上使用含有β-内酰胺酶抑制剂的复方药物,有时仍然不能凑效的原因。很多资料报道,2种药物联合使用对不同的菌株,疗效不一样。
目前,大肠杆菌的耐药性已非常普遍,临床上分离的致病性大肠杆菌几乎都有耐药性,而且不止耐受一种药物,因此,我们选择药物时不能仅靠经验,而要根据药敏试验选择敏感药物,或使用经过科学研究的复合制剂进行治疗,才能达到有效治疗、减少耐药菌出现的目的。