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固体分散技术的研究进展及应用

放大字体  缩小字体 发布日期:2009-02-09  来源:中国执业兽医网  作者:晨曦  浏览次数:378

兽用长效制剂最具代表性的是缓释制剂(Sustained-ReleasePreparation)和控释制剂(Controlled-ReleasePreparation)两类。它们具有共同的特点,可在预定的较长时间内停留在动物体内某些部位,并为患病畜禽提供平稳的有效血药浓度,使疗效—剂量比最佳化,减少用药量、投药次数和药物的毒副作用。其区别表现为缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释放速率,降低药物进入机体的吸收速率,从而达到更佳的治疗效果,通常采用物理和化学的方法将药物分散于凝胶、大分子孔道骨架、包衣膜等材料中达到有规律缓慢连续释放药物的目的。药物释放速率受小环境的影响如pH值等;控释制剂是指药物从制剂中以受控形式释放到作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的制剂,因借助一定的机械或电子装置释药,因而药物从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素影响。前者药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;后者是控制释药速率,一般是恒速的零级或近零级过程。有的药物制剂是缓释和控释并存。

药物制剂学中,可采用固体分散技术来提高难溶性药物的溶解性能,从而来提高药物的生物利用度(F),提高血药浓度,延长半衰期,增加药效,可起缓释和控释的作用。

目前主要用于固体分散体的主要有如下系统,可供我们进行研究与摸索。

一、药物/聚维酮(PVP)系统

聚维酮(PVP)与许多有机溶剂和水有较好的亲和力,通常可采用溶剂法来制备以PVP为载体的固体分散物。PVP用于提高难溶于水的药物的溶出,通常可以将之与主药共同溶于溶媒中,然后采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥等方法去除溶剂,形成药物与PVP的共沉淀物。

药物/PVP系统的释药行为受多种因素影响。首先是PVP用量,一般随着PVP用量的增大,主药在水中的溶出速率和程度有所提高。其次是不同型号PVP对固体分散体的释药效果也有较大影响。一般随着PVP相对分子质量的增加,粘度也随之增加,不同相对分子质量的PVP与药物的相互作用强度不同。

存在问题: PVP制备共沉淀物的过程中一般都会遇到所得物粘稠、溶媒难以除尽的问题,最后产物一般有很强的引湿性,可考虑用溶剂沉积法解决。

二、药物/聚乙二醇(PEG)系统

使用PEG(相对分子质量1000~20000)作为载体,此范围PEG的熔点都很低,常采用熔融法。PEG在水和多种有机溶剂中均能溶解,也可以采用溶剂法制备。PEG固体分散体一般是低共融物或固体溶液。

PEG的相对分子质量对释药影响较复杂。对不同主药,呈现不同的结果,尚需进一步研究。

三、药物/丙烯酸树脂(EU)系统

EU是甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的统称。丙烯酸树脂作为载体来改变药物溶解性能的研究很多,常用溶剂法制备。

四、药物/乙基纤维素(EC)系统

EC是纤维素的乙基醚,用其为载体常应用在缓控释。常用溶剂法,具有不易引湿的优点。

五、药物/羟丙基甲基纤维肽酸酯(HPMCP)系统

HPMCP是一种肠溶材料,最为常用的型号是HP-55,在pH值5.5开始溶解。以HPMCP为载体制备固体分散体来改变药物的溶解性能和提高生物利用度有较大的成功案例。

另外,尿素、羧乙基甲基纤维素(CMEC)、磷脂、壳多糖、泊洛沙姆(poloxamer)等具有优良的特性,近年来开始应用到固体分散技术中。

六、表面活性剂

表面活性剂可以协同或单独用于固体分散体载体,有望增加药物的稳定性,主要依赖其增溶和抑晶的特性。

笔者利用氢化蓖麻油与治疗药物组合成固体分散体微粒,将载药颗粒分散于介质中,制备成缓释注射剂。本类制剂就是一种较为稳定的混悬剂,治疗药物均匀分散,构成固体分散体。利用其强疏水性和缓慢的可生物降解性特征,达到缓释的目的。通过确定助悬剂和溶媒的最佳用量和比例,熔化时间和各相关工艺参数,通过处方筛选及制备工艺优化,制备成稳定的缓释注射剂。该制备工艺适应性较好,简单,可操作性强。

按最佳工艺制备的混悬注射液,样品三批分装于无色透明的玻璃瓶中,在光照度为4500lx的环境中放置10d,进行光加速试验,在0、5、7、10天进行检测,观察澄明度。在温度为30℃±2℃,相对湿度为60%±5%的环境中,定期观察6个月,进行加温加湿试验,每月末进行检测,观察稳定性。结果表明:含量均在标示量的90.0%~110.0%,物理性状、粒度、沉降体积比、药物絮凝情况、重分散性、通针性等指标均无显著变化,稳定性良好。

固体分散技术发展较快,应用领域在不断扩大,但可能面临几个主要问题,须进一步探讨和研究。(1)、生产工艺复杂,制作成本偏高,这就限制了它的应用范围,特别是目前兽药方面的应用;(2)、选择抗药性,低剂量多次重复给药,药物缓慢释放对寄生虫或细菌是慢性致死性的,易诱发抗药株的出现。另外,一部分细菌逃避了药物的作用而保持下来,成为抗药株;(3)、药物残留,由于体内释药的时间较长,且剂型的特殊性决定其不可能人为地停止给药,从而易出现残留问题。

固体分散技术具有广阔的应用前景,是提高难溶性药物生物利用度的有效、可靠的方法,近年来有较快的发展,同时存在一些问题(载体用量比例很大、载体价格较高、对设备和工艺要求很高等);目前,我国中草药有效成分提取物经分离纯化,一般溶解度较小,可采用固体分散技术来制备高效速效口服制剂,还是一项空白。总之,固体分散技术对于主药有较好的作用,可以提高其生物利用度,也有诸多以上问题期待我们去解决,以适用临床的需要。


 
 
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