摘 要：纳米技术是在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的综合性研究体系。中药产生的药理作用不完全归功于该药物特有的化学组成，还应该与药物的物理状态(如颗粒大小)密切相关，通过将纳米技术引入现代中药的研究开发，可以扩展中药的理论和实践研究，扩大中药的应用范围。通过对近年来纳米技术在中药研究中的应用进行综述，介绍了纳米技术应用于中药研究领域的发展状况，重点从纳米中药的特点、类型、制备技术、研究方向、研究中面临的问题等方面进行了系统论述。
关键词：纳米技术；中药；纳米粒；囊泡
纳米技术(nano scale technology)是20世纪90年代出现的一门新兴技术，它是在0.1 nm～100nm空间尺度内研究物质运动规律和特性的科学技术。纳米科技把物理学、化学、材料科学、信息科学及生命科学等多学科汇聚在一起，成为了学科交叉的新领域。这一个领域中，人们面对着若干不认识的材料与器件，未知的新结构和特性、新的现象和新规律，除了科学上的挑战外，纳米技术还被认为是对21世纪产生一系列高技术的重要源头之一。纳米技术、信息技术和生物技术被世界各国列为21世纪的三大关键技术。国家中长期科学和技术发展规划纲要中已把纳米技术列入基础研究的4项重大科学研究计划之一，要求我们在纳米技术的重要领域中实现创新性的突破。特别要强调的是在“十一五”期间，纳米生物和医学将成为“重中之重”的研究领域，将主要开展利用纳米技术改善医学诊断的成像技术，发展定向的可控释药物，认识重大疾病或传染病的发病机制[1]。
20世纪90年代，纳米技术被应用于中药研究领域，徐辉碧等将纳米技术应用于中药研究[2]，结果发现，普通的中药牛黄在加工到纳米级的水平时，具有极强的靶向性，而且产生了一些新的作用，并据此提出了“纳米中药”的概念，认为纳米中药是指运用纳米技术制造的，粒径小于100nm的中药有效成分，有效部位、原药及其复方制剂。一般认为，它是中药纳米后的产物，不是一种新的药物[3]。从此纳米技术被深入应用于中药的研究，并随着纳米技术及中医药理论的不断发展，纳米技术在中药领域的应用受到更加广泛的重视。
1 纳米中药的特点
当物质处于0.1 nm～100nm之间大小时就具有小尺寸效应，表面与界面效应，量子尺寸效应以及宏观离子隧道效应，使得纳米粒子具有常规粒子所不具备的许多特殊性质[4]。同样，与传统中药相比，纳米中药也表现出其突出的特点[5-6]。
1.1 纳米中药的生物利用度明显提高，增强了原药的功效，拓宽原药的适应性
纳米中药由于其大的比表面积和小尺寸使得药物的溶解度增加，扩大了药物在体内的分布，充分提高了药物的生物利用度；纳米技术加工中药使细胞破壁，使更多的中药有效成分被释放出来有利于机体吸收，从而增强了原有药物的功效，并有可能由于这些因素使药物产生新的作用而拓宽药物的适应证。边可君等[7]利用惰性气氛的高能球磨装置成功制备了纳米石决明(平均粒径100nm)并进行了动物试验，结果表明，纳米石决明的生物利用度大大超过非纳米石决明。
1.2 增强了靶向性，减少用药量，节省中药资源
药物靶向性和控释性传递长期以来一直是药学研究领域的重要热门课题。药物靶向性是指药物能选择性的分布于作用对象，从而增强疗效，减少用药量。纳米药物控释系统的出现使药物靶向性得以实现。罗琥捷等[8]用鱼腥草挥发油脂质体肺靶向给药后肺脏提取液抑菌圈直径可达1.2mm。同时证明以逆相蒸发-搅拌超声法制备鱼腥草挥发油纳米酰化磷脂脂质体肺靶向效果优于乳剂。
1.3 缓释功能
采用纳米技术将纳米中药和载体制成纳米药物缓释系统能有效实现药物的缓释，张晓云等[9]用鬼臼毒素纳米脂质体和鬼臼毒素混悬液进行抗肿瘤试验，结果鬼臼毒素纳米脂质体和鬼臼毒素混悬液有抗肝癌作用，但在相同剂量下，鬼臼毒素纳米脂质体比鬼臼毒素混悬液抑瘤效果显著。纳米给药系统(NDDS)因易被体内免疫系统吞噬细胞识别和吞噬，多分布于RES相应的器官中。但如果药物的作用点在非RES器官时，则希望NDDS能在机体内不被RES识别和吞噬，延长体内循环时间，以增加在非RES器官中的分布，并通过表面修饰，可以减少RES对NDDS的吞噬，则可以延长药物的作用时间[10]。
1.4 在增强中药的原有功效的情况下，产生了新的功效
在药物研究中，随着纳米技术的应用，将由原来只注重化学结构与生物活性的构效关系，扩展到探讨物理性状、化学结构和生物活性三者之间的关系，从理论研究和技术应用都可能产生重大的突破。中药防病治病的物质基础来自于生物活性部位或活性化学组分。因此，医药学家的注意力主要集中在寻找具有各种生物活性的化合物上。但是，生物机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄是一个极其复杂的过程，中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药物特有的化学组成，还应与药物的物理状态等密切相关。这就给人们一个启示，改变药物的物理状态可能是新型药物研制的一种有效方法[2]。
由于将中药加工至纳米尺度以后，使中药材细胞内原有不能被释放出来的某些活性成分由于破壁而被释放出来。这可能是纳米中药具有新功效的原因之一，同时，当药物颗粒尺寸达到纳米级时，由于量子尺寸效应和表面效应，纳米离子呈现出新奇的物理、化学和生物学特性，这也是纳米中药产生新的特性和功效的原因之一。徐辉碧等[5]将雄黄(主要含As2S2)、石决明制成了纳米雄黄与纳米石决明。并研究了不同粒径的雄黄颗粒对ECV-304细胞存活率、凋亡的影响。结果表明，对应粒径≤100、150、200、500 nm的雄黄， 凋亡率分别为68.15%、49.62%、7.51%和5.21%。对纳米石决明血清微量元素药效学研究结果表明处于纳米状态( ≤100 nm)的石决明其性质与微米粒径比较有极显著差异。
1.5 丰富中药的剂型选择，提升传统给药途径
运用纳米技术将单味中药、复方进行纳米程度处理，这样可改变中药传统的加工方法，并可以通过给药途径、药物作用方式、作用部位等方面的改变发挥出传统中药无法比拟的功效，纳米中药由于小的粒径和大的选择吸附能力，有了更强大的穿透能力，使更多纳米中药可以穿透皮肤屏障，进入血液循环。如，杨柏灿等[11]将应用乙醇滴入法所制备的纳米马钱子碱脂质体冻干制剂与注射用水混合制备成纳米马钱子碱脂质体喷雾制剂治疗30例类风湿性关节炎患者。结果显效6例，有效18例，无效6例，总有效率80.0%。起效时间最快者在首次用药后35min±10.8 min，疼痛最大程度缓解时间为2.5 h±0.3 h，疗效持续时间为10.9 h±2.2h。证明纳米马钱子碱脂质体喷雾制剂对类风湿性关节炎有镇痛、消肿作用以及对局部皮肤无刺激性。
1.6 降低药物的毒副作用
中药纳米微粒载体系统可以发挥靶向给药，缓释给药，而且在提高药效的同时能降低其毒副作用，如梅之南用雷公藤内脂醇固体脂质纳米粒小鼠试验，发现能降低雷公藤内酯醇对肝脏的毒性作用[12]。
1.7 可作为生物大分子药物的载体
中药中富含各种有机成分，自身除了具有良好药用作用外，还可以作为生物大分子药物载体，在用药过程中起到双重作用。白及胶是从白及中提取的一种黏多糖，本身就是抗炎、抗肿瘤、促凝血的活性成分，白及微球就是以白及胶为囊材制成的肝动脉栓塞剂[13]
2 纳米中药的类型
2.1 纳米药物
纳米药物是针对组成中药方剂的某味药的有效部位或者是有效进行纳米级的加工处理所得到的药物纳米粒。其特点是破细胞，有利于药物有效成分的吸收，提高了药物的利用度，增强了原有功效，并可能产生新的功效。
2.2 药物纳米载体
目前研究最多的药物纳米载体有高分子材料NP(纳米粒)，包括NS(纳米球)、NC(纳米囊)、SLN(固体酯质纳米粒)、MNP(磁性纳米粒)、INP(免疫纳米粒)、NPE(纳米乳剂)、囊泡(niosome)。药物纳米载体特点是实现靶向给药，提高口服给药的生物利用度。缓释药物，降低药物的毒副作用，改善药物在体内的分布。
3 纳米中药的制备技术
纳米中药的制备是将中药的有效成分(单味或复方)以及药用部位(矿物药、植物药、动物药、菌物药等原药)加工成纳米尺度的药物纳米粒或者和载体系统结合形成药物纳米载体系统。
将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性，中药成分的复杂性，例如，中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等，中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此，针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同的技术路线；此外，还必须考虑中药的剂型。纳米中药与中药制剂关系十分密切，如何在中医理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、剂量小、低毒、服用方便的现代制剂，也是进行中药纳米化时必需考虑的问题[5]。
3.1 纳米超微化技术
目前，主要侧重于单味药物的制备，且已经有了专利产品，但是对于复方中药有效成分的制备报道较少，可能与复方中药有成分的复杂性和不稳定性有关，这将是纳米中药研究的难点和突破点。常用纳米药物的制备技术有超声喷雾法、气流粉碎法、超临界提取法、化学合成法，球磨法[14-18]。王晓波等用高能球磨机进行高能球磨，用表面改性剂进行表面活性改造，用热重分析防止晶型转变和分解；激光散射法进行粒度分析；用电子显微镜对典型粉末的形状进行观察，结果雄黄在空气和氮气中的分解温度基本相同，均为260℃。高能球磨中，除发生非晶态转变外，没有发生雄黄明显的晶型转变和分解；随球磨时间延长，雄黄粉体晶粒迅速细化到纳米量级，并有向非晶态转变的趋势。在含有活性剂的水中球磨可以得到粉末粒度分布均匀、细小的粉体，十二烷基磺酸钠比十二烷基硫酸钠有更好的分散效果；采用本试验最佳球磨后，所得粉末中200nm颗粒的粉末可达85%以上，这些粉末是由更细小颗粒组成，即精细结构为200 nm以下的细小晶粒和其周围的非晶体。
3.2 纳米包合技术
纳米包合技术主要用于纳米中药给药系统的制备。纳米中药给药系统是指将药物与药物载体材料一起制成粒径为1 nm～100nm的纳米级药物传输系统，包括NP、SLN、NL、NE等。由于纳米中药载体能够有效的实现靶向性给药，缓释药物，提高难溶性药物与多肽类药物的生物利用度，降低药物的毒副作用等，所以，是比较理想的纳米中药制备和给药方法。
由于中药种类多，成分复杂，单味药物可能同时含有机酸、鞣质、甙及生物碱等成分，复方有效成分就更为复杂，所以在制备过程中对载体材料的选择和不同制备方法的应用就值得重视，同时载体材料本身的性质也是一个重要的影响因素，要避免载体与药物本身的药理、化学作用而改变或降解药物的有效成分，同时要确保载体的生物相容性、靶向性、缓释功能、无毒和包封率等。
目前常用的高分子材料有淀粉及其衍生物、明胶、海藻酸盐、蛋白质、聚酯类、壳聚糖及其衍生物等。
常用的制备技术有乳化聚合法、高压乳匀法、聚合物分散法等。
4 纳米技术应用于中药研究中的几个新思路
4.1 采用纳米技术提取中药有效成分
中药有动物类、矿物类、植物类、菌类等几千种，单味药物就其药用有效成分就很复杂，如何快速有效的提取药物中的药用有效成分，是长期以来困扰中药业发展的一个重要问题。纳米技术的应用不但能够使药物达到破细胞水平，使药物有效成分溶出，提高生物利用度，而且有利于中药有效成分的提取，为中药部分有效成分的提取、定量、定性、分析提供标准和依据[19]。李静等运用磁性纳米微粒(magneticnanometer particle，MNP)经过表面修饰，连接NH2集团作为分离器(MNP-NH2)，用于人参、黄芪、当归、灵芝、巴西蘑菇等生物样品中蛋白质的提取，结果具有一定的提取效果，其分离作用与MNP-NH2的剂量有关。其他研究成果也表明，在纳米微粒表面修饰连接氨基，经过磁化，可将结合在磁性微粒上的蛋白质分离出来[20-21]。
4.2 采用纳米载药系统能有效的保护中药有效成分，避免药用成分散失
挥发油是许多中药的有效成分，在传统中药制剂过程中易于挥发、散失，而使药效降低，采用纳米剂型可以有效避免挥发油的散失。杨凯亮等采用熔融超声—低温固化法制备莪术油纳米脂质载体系统，制得纳米粒平均粒径为82.26nm±3.63nm，其包封率为94.95%±1.87%，证明该法应用于莪术油等挥发油类药物纳米分散给药系统的制备是可行的，而且其对小鼠H-22肉瘤株有显著效果[22]。
4.3 应用纳米制剂经过腧穴给药，赋予中医腧穴治疗的新意义
传统中医针灸治疗中通过穴位给药，利用经络的传导功能，传输药物的治疗作用，临床实践证明是非常有效的，并长期以来受到人们的广泛重视和应用。但是传统穴位给药的剂型简单，尽管有一定的中药“归经”效果，即“靶向性”，却缺乏长效、缓释作用，设想用纳米技术结合中药归经理论、经络传导的研究，充分发挥纳米药物的长效、缓释、靶向等良好的特性，会赋予中医腧穴治疗新的价值和意义，也有可能有助于中医经络的生理及病理实质的研究，进一步为中药归经理论提供更加可信的科学依据。
4.4 应用纳米中药治疗一些对人类危害大的疾病有良好的前景
Wang ZY等[23]利用溶胶-凝胶法将传统的中药As2O3制备成As2O3纳米粒，体外细胞试验表明，与传统的As2O3溶液相比，As2O3纳米粒可对肿瘤细胞产生更强的细胞毒作用。
5 纳米中药研究中面临的主要问题
5.1 纳米药物与中医理论的相互关系问题
纳米中药由于其小尺寸效应、量子效应和巨大的比面积效应，从而赋予了纳米药物较传统药物有了更加显著的功效，甚至产生新的更加神奇的作用，这给传统中医理论和中药理论提出了新挑战，中药长期以来在实践用药过程中形成了在中医理论指导下的独具特色的用药方法和理论体系，如何解决纳米技术应用到中药后的理论问题，还需要一个漫长的基础研究过程。
5.2 纳米制药与中药成分的复杂性问题
中药单味药物就是一个复杂的药物集合体，传统中药复方更是由于其严密的药物配伍和药物间的协同作用而发挥出神奇的药效，几千年来一直深受人们重视，尤其是中药复方经过传统的煎煮或其他炮制方法处理以后作用又有了显著的变化，甚至产生一些截然不同的药效，这就给纳米中药研究提出了一个非常严峻的问题。尤其在纳米药物载体的选择上有了更加苛刻的要求，在中药纳米载药系统的制备方法和材料选择上，既要注意材料的稳定性又要处理好载体与药物之间可能发生的化学作用，还要注意制备过程中药物的变性、降解等问题，以免中药有效成分的散失从而降低原药的功效，甚至产生毒性。
5.4 纳米中药的药代动力学问题
纳米中药复方成分复杂，干扰因素多，难以用常规的血药浓度的方法测定其药代参数。目前广泛采用的有药理效应法和微生物指标法[24]。药理效应法是以药物的效应强度，包括量效关系，时效关系为基础的研究药代动力学的方法。该法已越来越广泛地用于纳米中药及其复方，尤其是有效成分不明的中草药药代动力学研究。薛焰等[25]用药理效应法测定药动学，比较了超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数。微生物指标法的原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药代动力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。
5.5 纳米中药的毒副作用问题
纳米毒理学，作为一门“关于纳米设备和纳米结构的相关生物效应及其问题的科学”已逐渐引起了人们的关注。纳米微粒的小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应使其与宏观材料相比具有特殊的理化性质、生物活性和生物动力学过程，从而对人体产生各种潜在危害。所以就应该加强纳米药物的毒理学研究和安全性研究。这也将是一个漫长的过程。
5.6 中药纳米化后的价格问题
中药长期以来由于其良好的药用价值和低廉易得的药源而深受人们的喜爱，当药物在制成纳米制剂后，虽然作用有了明显的提高甚至产生了新的功效，但是其价格也有了根本性的变化，这就意味着中药纳米化的研究和实际应用之间发生更本性的冲突。同时也可能制约纳米中药的发展。
6 纳米技术用于中药研究的前景
随着纳米技术的发展和生物技术的不断进步，以及现代分离技术的不断提高，中药及复方制剂中活性成分将更加清楚的被人们认识和发现，并在纳米技术的应用下被人们灵活的掌握和充分的应用。在中医理论的指导下，中药纳米化必将成为中药现代化中的重要组成部分，必将推动中药尽快走向国际市场。