摘 要：心肌缺血通常导致一系列的代谢变化，通过改善缺血心肌的代谢和心肌功能，可治疗缺血性心脏病。论文对代谢性治疗药物雷诺嗪抗心绞痛的作用机制及临床应用进行综述。
关键词：心肌缺血；心肌代谢；代谢性治疗药物；雷诺嗪；心绞痛
心绞痛是冠心病中常见的症状，已严重威胁到人类的身心健康，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，其发病率呈逐年上升趋势。据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3～1/2，占心脏病死亡总数的50%～75%。近年来，中国心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，20世纪70年代心绞痛的病死率为2.17/10000,20世纪80年代为6.2/10 000。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平[1]。
心绞痛的发作是由于冠状动脉发生病变，包括器质性和功能性病变，使心肌暂时的急剧性缺血或缺氧，从而导致心肌供血与需求之间平衡失调，造成心肌损伤，这是冠心病的常见症状。治疗心绞痛的合理途径是增加心肌供氧或降低耗氧，增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼顾。目前，已知有效的抗心绞痛药物主要是通过增加心肌供氧量或降低心肌耗氧量而达到缓解和治疗的目的[1]。这些药物包括硝酸酯类、β-肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道颉颃剂等，这些药物都是通过减慢心率，降低血压或削弱心脏泵血功能，从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状，但同时对已经衰竭的心脏功能也会产生进一步损害。因此，研究人员一直致力于寻找其他更有效且副作用小的途径来改善心肌缺血，代谢途径治疗便是应运而生且理论上可行的新手段。
雷诺嗪是一种新型的代谢调节剂和选择性的抗心绞痛药，在国外已经完成用于稳定型心绞痛治疗的三期临床试验。开发商CVTherapeutieS公司2005年4月18日称将于2005年第3季度向FDA提出雷诺嗪的修正新药申请[2]。2006年1月31日获FDA批准，现在国外业已上市，但目前国内尚未上市和进口该药。雷诺嗪是一种新化学实体化合物，为10年来FDA批准的首个治疗慢性心绞痛药物。其商品名RanexaTM，分子式为C24H33N3O4，分子质量427.54。雷诺嗪化学名称为(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺。结构式如下[3]。据美学者推测，在未来的20年内，雷诺嗪可能成为治疗心绞痛的首选药物。我国已有制药公司对雷诺嗪进行仿制，且已进入临床试验阶段。
1 心脏能量代谢
ATP是心脏利用能量的主要物质，它源于心脏对多种供能物质的代谢，主要包括食物中的脂肪酸(FA)和糖类，也包括体内代谢物质如乳酸、丙酮酸、酮体等。在正常心肌的能量供应中，FAβ-氧化占60%～70%，葡萄糖氧化占20%～30%，糖酵解占5%～10%。一般情况下，FA和葡萄糖都能代谢成为乙酰CoA，在线粒体中进行三羧酸循环和氧化磷酸化产生ATP。缺血时，丙酮酸脱氢酶(PDH)活性降低，FA氧化增加，而葡萄糖氧化减少，氧利用率下降。同时葡萄糖的中间代谢产物乳酸、H＋蓄积和Ca2＋超载引起线粒体肿胀，导致细胞内酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，并且耗能增加。FA氧化中间产物蓄积可降低室性心律失常阈值[4]，致使心室舒张功能障碍[5]。
心肌在缺血情况下利用FA氧化作为其主要能量来源，一旦该来源受到脂肪酸氧化抑制剂(pFOX)的影响而减少，就会使另一能量来源葡萄糖氧化增加，由于葡萄糖氧化每一单位的氧产生的能量比FA氧化高，使得在可利用氧相同的条件下，心脏做功更多。
2 雷诺嗪可能的药理作用机制
到目前为止，雷诺嗪的作用机制还不完全清楚，也未确定其具体的目标酶。目前认为，雷诺嗪是部分脂肪酸氧化抑制剂(pFOX)。其作用机制不同于传统的抗心绞痛药，不是通过降低心率或血压直接减少心脏做功，而是通过优化心肌能量供应的代谢而发挥作用[6]，即雷诺嗪通过直接抑制脂肪酸β氧化酶，降低心肌内脂肪酸氧化的速度，减少脂肪酸β-氧化，进而活化丙酮酸脱氢酶(PDH)，加快葡萄糖和乳酸氧化的速度，增加葡萄糖氧化，帮助维持缺血时正常的pH和改善缺血时心肌的收缩功能，且对心率、冠脉血流和动脉血压无影响，能有效地缓解心绞痛，且不改变药物的其他动力学参数[7-9]。由它介导的代谢底物的转化，使心肌细胞的需氧量减少而不减少做功，这种转化还维持心肌局部缺血时糖酵解到葡萄糖氧化的偶联，从而减少组织酸中毒[10]。
3 临床应用和试验研究
3.1 药理学及药代动力学
3.1.1 抗心绞痛 传统抗心绞痛药通过降低心率和血压而减少ATP的使用，或增加冠状动脉的血流而增加ATP的需氧性制造而改善症状。雷诺嗪通过部分脂肪酸氧化抑制作用(pFOX)，增加缺血心肌ATP的产生，其抗心绞痛的作用机制与传统药物不同。
在一项研究中，麻醉犬于电心脏起搏(200次/min)期间行2min冠脉结扎，导致ST-T波上抬，口服或十二指肠内给予雷诺嗪(10、30、50 mg/kg)或阿替洛尔(10mg/kg)均使其显著降低[11]，雷诺嗪的抗心绞痛作用持续3h而不引起血流动力学的任何变化，而阿替洛尔却伴有或多或少舒张压和HR的降低。麻醉鼠口服雷诺嗪(10、30、50mg/kg)，剂量依赖性地降低由肾上腺素(0.3 μg/kg)诱导的ST-T波上抬，但不阻止血管加压素(0.2IU/kg)诱导的ST段压低。这些结果表明，雷诺嗪对不同试验模型的动物都具有抗心绞痛作用，且不产生任何直接的血流动力学影响。与受体阻滞剂阿替洛尔比较，本品能引起运动持续时间显著延长；与安慰剂相比，本品与阿替洛尔相似，还能显著延迟心绞痛的发作。
雷诺嗪在大鼠体内的药代动力学具有明显的性别差异[8,12-13]：口服雷诺嗪后雌性大鼠的tl/2和AUC分别是雄性大鼠的4倍和3倍，同样雌性大鼠胆汁、尿液和粪便中的药物浓度要远高于雄性大鼠，这说明雌性大鼠在体内的消除能力要较雄性大鼠弱。另一项研究表明，造成雷诺嗪在雌雄大鼠体内的代谢具有显著性差异的主要原因是CYP3A酶在大鼠肝微粒体具有性别差异性[14]。在雷诺嗪对大鼠的长期毒性试验中，雷诺嗪对大鼠反复给药的安全剂量为150mg/kg[15]。Wang T X等[11]研究表明，其对大鼠的抗心绞痛有效剂量为30mg/kg，这表明其安全范围为同种动物有效剂量的5倍。雷诺嗪在较高剂量(400mg/kg)下对动物产生的毒性反应主要为短时的神经系统毒性，对动物生长、肝肾功能和脂代谢具有可逆性影响[15]。反之，在肝功能有一定损伤的情况下，亦会影响雷诺嗪在体内的吸收[16]。RousseauMF等发现雷诺嗪延长运动时间，减轻运动所致心肌缺血和心绞痛，其效果等于或优于阿替洛尔而无其降低血压、心率及血压心率乘积作用，显示出较好的抗心绞痛效果[6,17]。
3.1.2 充血性心力衰竭 近来充血性心力衰竭(CHF)被认为是关于心肌和外周肌肉受损的复杂代谢综合征，改善心肌代谢治疗也成为一项治疗研究热点。
Sabbah HN等[18]发现雷诺嗪通过优化心肌能量代谢可提高犬慢性心力衰竭模型的心脏收缩功能，但无直接正性肌力作用。Chandler MP等[19]短期应用雷诺嗪治疗犬慢性心力衰竭，能使犬左心室机能增加而不改变心肌氧耗(MVO2)。相比之下，多巴酚丁胺则显著增加MVO2，而并不提高左心室工作效率。还有研究表明，雷诺嗪可改善心梗患者梗塞区周围局部缺血心肌的舒张功能[20]，表明该药有希望用于急性心梗并发心衰的治疗。
3.1.3 抗心律失常作用 雷诺嗪能适度延长复极、APD间期而没有T波高尖倾向，它的QT间期延长效应较目前临床常用的抗心律失常药盐酸胺碘酮还小[21]。与其他传统Ⅲ类抗心律失常药物比较，雷诺嗪有减轻致T波高尖效应，具有防止抗心律失常药物致心律失常效应。因此，雷诺嗪可有较好抗心律失常临床应用前景。
3.1.4 心肌保护作用 对心肌的保护作用从20世纪90年代初就陆续有相关研究报道。ClarkeB[22]等应用天竺鼠L.angendarff模型在缺血前20min给予雷诺嗪持续灌注，能显著减少乳酸盐、LDH和CK的释放。ZacharvwskiK等研究大鼠冠状动脉左前降支缺血再灌注模型，发现与生理盐水对照组相比，雷诺嗪能显著降低心肌梗死面积和肌钙蛋白T的释放[23]。
总之，雷诺嗪能相对增加葡萄糖代谢，关闭ATP依赖钾通道(可引起预处理效应)，降低氧耗，可从源头上防止缺血缺氧[24]。在动物试验方面已有肯定心肌保护效用。
3.2 不良反应
雷诺嗪在Ⅲ期临床试验中最常见的不良反应是头痛、眩晕、疲乏、便秘。肝功、肾功及其他检查未发现明显异常，对心率和血压均无影响。
4 结语
综上所述，雷诺嗪是抗心肌缺血代谢疗法中的一种新药，虽然其确切的作用机制目前仍不十分清楚，而且需较大剂量时才能达到有效药物浓度，但试验表明可有效治疗心绞痛、心力衰竭。它能通过改善心肌能量代谢在细胞水平提供心肌保护作用，降低产生ATP的氧耗量，同时对心率、血压及血流动力学不产生影响，另外还可防止由于乳酸堆积导致的酸中毒等，大大增强了使用安全性，并为临床有效治疗其他心血管疾病提供了新的方向。因此，雷诺嗪具有良好的应用前景。