摘要 目的：介绍pH-敏感型自调式释药系统的发展及现状，总结其类型和释药机制。方法：查阅国内外有关方面的文献。结果与结论：pH-敏感型自调式释药系统的研究尚处于实验室阶段，使之产品化尚待研究。关键词 pH-敏感型；自调式释药系统；释药机制；脂质体
在过去的20多年中，控释给药已成为一个重要的医药研究领域，但即使是恒速释药体系也不能满足临床治疗疾病的需要，如糖尿病人使用胰岛素、对心律不齐病人用抗心律失常药、胃酸抑制剂控制胃溃疡、避孕药、癌症的化疗等；此外，时辰药理学的研究表明，某些疾病的发作显示出生理节奏的变化。因此，便需要一种能根据生理或病理需要而释放相应药量的系统，即近年来出现的应答式释药系统(responsiblesystem)。应答式释药系统包括开环和闭环两种体系。在控制释药领域中，开环系统被称作脉冲式或外调式释药系统，而闭环系统被称为自调式释药系统。外调式释药系统是利用外界变化因素，如磁场［1～2］、光［3］、温度［4～5］、电场［6］及特定的化学物质［7］等的变化来调节药物的释放。自调式释药系统则是利用体内的信息反馈控制药物的释放，不需外界的干预。利用pH的改变来调节释放速率即是其中一种方式。其释药机制主要有pH-敏感型聚合物的溶蚀、溶胀，pH-敏感性药物溶解度的变化，pH-敏感型聚电解质的构象改变等。自Heller等［8～9］于1979年首次证实自调式释药的可行性以来，许多实验室相继设计和研究了不同的释药体系。现将已报道的pH-敏感型自调式释药系统归纳介绍如下。
1 尿素-尿素酶体系［8～9］
该系统是基于尿素酶将尿素转变成NH4HCO3和NH4OH的反应而设计的。将模型药物氢化可的松均匀分散于甲基乙烯醚-马来酸酐半酯共聚物中，外包由戊二醛交联剂固定的尿素酶的水凝胶。当尿素从外界扩散进入水凝胶时，被固定于其中的尿素酶转化为碱性物质，增大水凝胶内局部区域的pH值，从而增加pH-敏感的聚合物如甲基乙烯醚-马来酸酐半酯共聚物或4-羧基N-丙烯酰胺/丙烯酸甲酯共聚物的溶蚀速率，加快释药速率。体外实验表明，氢化可的松从此类n-己基半酯的圆形薄片的释放主要取决于外界尿素的存在和浓度。尽管该体系无治疗价值，但它是最早发表的化学控制自调式药物释放系统，证明了自调式释药这一设想的可行性。
2 pH-敏感溶胀型聚合物凝胶体系
研究表明，含有弱酸或弱碱基团的聚合物具pH-敏感性，改变溶液的pH会引起聚合物溶胀和收缩［10］。一般来说，低pH时，聚酸类凝胶的羧酸基团不解离，凝胶相对不溶胀，随着pH的升高，羧酸基团解离，电荷密度增大，聚合物溶胀；聚碱类凝胶正好相反，即溶胀度随pH降低而增大。因此，由聚酸或聚碱类凝胶制备的贮库或骨架，其释药速率具pH和离子强度依赖性。
由于胃肠道被划分为几个不同的pH区域，由pH-敏感的凝胶制备的po释药体系可在胃肠道的不同部分有选择地释放药物。以吲哚美辛和淀粉酶为模型药物，比较了异丙基丙烯酰胺-丙烯酸-聚二甲基硅氧烷(NSA)、异丙基丙烯酰胺-丙烯酸(NA)、甲基丙烯酸羟乙酯-丙烯酸(HA)、丙烯酰胺-丙烯酸(AA)等几个共聚物的体外释药特性。结果表明，所有凝胶的溶胀均与pH有关，且依赖于丙烯酸(AAc)的含量，其中NSA对pH变化最敏感。凝胶溶胀或收缩的关键在于羧基含量以及羧基是否解离两个因素。AAc在胃液中不解离，凝胶不溶胀，而在肠液中，羧基大部分解离，溶胀度大大提高，释药速率加快［4，11］。Siegel等［12］发现含氨基的聚合物如甲基丙烯酸甲酯(MMA)-甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMA)共聚物的溶胀亦与pH有关。
3 葡萄糖-葡萄糖酶体系
正常人胰岛素的分泌受到血糖水平的生理反馈机制所控制，胰岛素依赖型糖尿病人体内的这种生理反馈循环则被破坏，现在常用的方法是在进食时注射胰岛素以降低血糖水平。为了用药方便，减小副作用，目前已有人模拟体内的反馈机制，利用下面的反应制备能自动对血糖水平作出反应的药物水凝胶给药系统。
由于葡萄糖在葡萄糖氧化酶(Glu-ox)的作用下产生葡萄糖酸，可降低局部区域的pH，而pH敏感的水凝胶在低pH下可溶胀或溶蚀，因此，把葡萄糖氧化酶直接固定在pH-敏感的水凝胶中或是与pH-敏感型凝胶紧密相连的水凝胶中，当葡萄糖从标准转运池扩散进入凝胶时，发生上述反应，引起凝胶体积溶胀并释放胰岛素。有人发现含叔胺基团的聚合物在低pH时发生氨基质子化，产生静电斥力，使膜的孔径增大，通透性提高，从而可快速释放药物。具有pH依赖性的聚合物包括：DMA、聚原酸酯、由二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯(DEAEMA)和羟乙基丙烯酸甲酯(HEMA)经四乙二醇丙烯酸二甲酯交联制备的共聚物；由DEAEMA、2-羟基丙基丙烯酸甲酯以及交联的聚丙烯酰胺等。将葡萄糖氧化酶固定在由这类聚合物制备的膜中，体外实验表明，当外界葡萄糖浓度增大或pH下降时，胰岛素的释放速率也可随之增大［13～15］。Siegel等［16］利用酶-底物反应和pH敏感型凝胶的性质，即凝胶体积随血糖水平而变的特点设计了一种植入型胰岛素化学机械泵(图1)。该泵由三个室组成，见下图(图1A)。
图1 胰岛素机械化学泵
由图1可知，室Ⅰ为胰岛素贮库，胰岛素制剂可通过单向阀放出；室Ⅱ为液体空间，可膨胀补偿室Ⅰ失去的体积，通过一单向阀与外界相通，该阀只允许液体进入室Ⅱ，室Ⅰ和室Ⅱ由防水的、可移动的隔膜分开；室Ⅲ是pH-敏感型凝胶，内含葡萄糖氧化酶，通过一硬质筛网与外界相通，且用一高弹性的防水隔膜与室Ⅱ分开。当血糖水平升高时(图1B)，葡萄糖氧化酶将葡萄糖转化为葡萄糖酸，pH下降，凝胶膨胀，推压隔膜，室Ⅰ和室Ⅱ的压力升高，室Ⅱ阀门关闭，室Ⅰ阀门打开，释放出与凝胶溶胀同体积的胰岛素；当血糖水平下降时(图1C)，凝胶收缩，室Ⅰ和室Ⅱ的压力低于周围体液的压力，室Ⅰ阀门关闭，室Ⅱ阀门打开，流入与退胀相同体积的体液。因此当血糖浓度升降的一个循环结束时，从室Ⅰ放出的胰岛素的体积正好由流入室Ⅱ的体液所补偿。为提高胰岛素的稳定性，可制成胰岛素的混悬液、乳剂或其它半固体形式，同时也应考虑处方的流动性。泵的大小可根据糖尿病人所需胰岛素的量计算而得。将含孔道的高分子膜与对pH敏感的聚合物形成接枝共聚物(内固定有葡糖氧化酶)。共聚物中混有胰岛素。当葡萄糖被转化为葡糖酸时，接枝共聚物的羧基质子化，静电斥力减小，引起接枝的聚合物链收缩，打开膜上的孔道，释放胰岛素；反之，共聚物链溶剂化，有效地关闭聚合物上的孔道。改变共聚物中对pH敏感的聚合物链的密度、长度、大小或膜中孔道的密度，可获得对葡萄糖浓度具有不同敏感性的系统。体外实验研究表明，该系统可对葡萄糖浓度作出快速反应，为设计人工胰岛提供了实验依据［17～19］。4 pH-敏感性溶解度控制自调式给药系统［20］
该系统是利用胰岛素溶解度具pH依赖性的特点而设计的。正规胰岛素的等电点为5.3，经化学修饰增加3个赖氨酸基团后的胰岛素等电点可达到7.4，它的溶解度随pH从7.4下降而增大。将葡萄糖氧化酶固定在琼脂糖小球中，并与胰岛素(正规与经修饰的)一起包封在乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVAc)骨架中。体外实验表明，当葡萄糖扩散进入EVAc后，产生的葡萄糖酸引起pH下降，使正规胰岛素释放速率减小，而三赖氨酸胰岛素的释放速率则增大。该系统的可行性由大鼠血清胰岛素浓度得到验证。埋植正规胰岛素骨架片的大鼠，iv葡萄糖后，血清胰岛素浓度下降，而植入三赖氨酸胰岛素骨架片的大鼠，血中胰岛素浓度则增加。
5 pH-敏感性脂质体
由于异常酸化多发生在炎症或感染区域、某些肿瘤组织及局部缺血区域，利用这个特点人们研究了低pH-敏感型脂质体。当这种脂质体被上述部位的细胞内吞后，可快速释放药物，发挥疗效。目前研究的pH-敏感型脂质体主要有两种：一种是利用某些具pH-敏感性的类脂如棕榈酰高半胱氨酸、磷酯酰乙醇胺等，低pH时可引起脂肪酸羧基质子化形成六方晶相，破坏双分子层的稳定性而释放药物［21～24］。另一种是含有聚电解质的脂质体。研究发现某些聚电解质在pH改变时会发生构象变化，导致脂质双层结构重排并快速、定量地释放脂质体的内容物。其中聚乙基丙烯酸(PEAA)在生理范围内对pH具有高度敏感性而受到广泛研究。在pH较高的环境中PEAA为亲水的舒展的盘状结构，pH下降时则变成致密的、疏水的球状物。当PEAA存在于脂质体混悬剂中或以表面键合方式连接于脂质双层的表面时，pH的下降引起PEAA发生上述的构象改变，紧密地吸附在膜表面。为容纳吸附的PEAA链，脂质体双分子层发生重排，其最佳排列方式即为胶团，从磷脂双分子层膜到胶团囊膜破坏，内容物迅速释放出来。治疗上要求PEAA在膜重排过程中不可逆地吸附在膜上，David等［25］用半合成方法对卵磷脂进行结构修饰，在其表面键合巯基化的PEAA(PEAA-SH)。当体外实验pH由7.4降为6.5时，脂质体的内容物钙黄绿素快速释放，体系的荧光强度迅速增大。表明在含药脂质体表面接上PEAA可以控制药物在酸性条件下释放。综上所述，目前这种释药系统尚处于实验室阶段，即关于控释机制、聚合物的选择及生物相容性和毒理学、系统对信息反馈的反应时间、处方设计及剂量等的研究，如何将其产品化，仍是这一领域研究人员共同面临的挑战。