抵抗素 (resistin)是在2001年研究抗糖尿病新药噻唑烷二酮(TZDs)的作用机制时发现的一种激素，是一种脂肪细胞特异分泌的小分子蛋白，通常以二聚体形式存在[1]。抵抗素可在啮齿类动物中诱发胰岛素抵抗，在肥胖鼠中抗抵抗素抗体可以改善血糖和胰岛素作用。在正常鼠中，重组抵抗素可以损害葡萄糖耐量和胰岛素活性。啮齿类动物和人类抵抗素序列的同源性仅为70%。
巨噬细胞和脂肪细胞在起源和功能上有显著不同。但是近来的研究表明，脂肪和巨噬细胞之间存在着惊人的相似之处，许多脂肪细胞因子也具有前炎症因子的功能，在肥胖状态下，脂肪组织中出现了巨噬细胞的浸润。抵抗素在脂肪细胞产生，而巨噬细胞也是人类抵抗素的重要来源。它在啮齿类动物肝脏胰岛素抵抗的发展中所起的作用却在人体上遭到了质疑[2]。一些研究没有得到体内抵抗素水平与胰岛素抵抗相一致的结论[3]，却得到了它与炎症的调节显著相关的结论[4]。
1 抵抗素与炎症相关的临床及试验证据
一些试验和临床数据显示了抵抗素在2型糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化和一些慢性炎症疾病例如风湿性关节炎中可能会起作用。将抵抗素分别注射到20只正常雌性小鼠和7只正常雄性小鼠的关节部位，结果关节炎的发病率显著提高，且与小鼠性别无关(雌性14只发病、雄性5只发病)。将10 ng抵抗素注射到正常雄性C57BL/6小鼠(n＝7)关节部位，关节炎的组织学标记显示有5只小鼠患病(71%)[5]。因此，抵抗素可诱导关节炎的发生。为了解血浆抵抗素水平是否与冠脉钙化(CAC，coronary calcification，动脉粥样硬化的一个量化指数)相关联，Reilly M P等[6]观察了879名无症者，经年龄、性别构成及明确危险因素校正后，回归分析提示抵抗素水平与CAC的升高呈正相关，进一步经代谢综合征及血浆C反应蛋白水平校正后，这一相关关系仍存在。说明血浆抵抗素水平可作为CAC的预测因素，它可能是代谢信号、炎症及动脉粥样硬化之间的一个新的连接。在调查了140例沙特阿拉伯病人后，发现2型糖尿病患者和冠状动脉硬化患者的血清抵抗素水平分别比正常人高出1.2倍和1.3倍[7]。这项研究结果显示，抵抗素与2型糖尿病和冠心病可能存在一定的联系。
2 抵抗素与炎症因子的相关性
2.1 炎症因子对抵抗素表达的调控
分别用TNFα、IL6、IL1β以及外源性脂多糖(LPS)等处理新鲜分离的人外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)，发现这4种促炎症反应细胞因子均能明显增加抵抗素的表达，而干扰素γ(IFNγ)和瘦素(leptin)却没有这种作用。但是这些炎症因子对抵抗素的调控机制目前研究得还不透彻[8]。此外，发现在3T3L1细胞中TNFα可以抑制抵抗素的表达。二者研究结果的差异可能是由于研究对象的不同，前者是人的PBMC细胞，后者是鼠的3T3L1细胞[9]。
2.2 抵抗素对炎症因子表达的调控
用浓度渐增的抵抗素刺激PBMC，可以显著增加炎症因子TNFα、IL6、和IL1β的分泌，而且这种增长幅度与抵抗素浓度呈正相关。更重要的是，抵抗素的刺激同样增加了PBMC中抵抗素 mRNA的表达，证明抵抗素能诱导正反馈调节的发生，而且通过激活PPARγ信号可以抑制这种正反馈调节[10]。这种正反馈调节机制目前还不清楚。
关于抵抗素对炎症因子表达调控机制的研究还不多。研究表明抵抗素具有激活NFκB 信号途径的作用，而且抵抗素可以通过NFκB途径刺激TNFa和IL12的合成和分泌[11]。NFκB是属于Rel家族的转录因子，参与调节与机体免疫、炎症反应、细胞分化有关的基因转录。抵抗素通过激活两种IκB(RelA、NFκB1)的泛素化降解途径降解NFκB二聚体与抑制蛋白IκBα结合成三聚体，而使NF–κB二聚体进入胞核，调节TNFa和IL12基因转录。通过构建IκBα色氨酸缺失突变载体转染巨噬细胞，阻断NFκB途径，大幅度降低TNFa和IL12的表达。另外，用吡咯烷二硫基甲酸盐(pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC，一种IκBα抑制剂)处理巨噬细胞后，也能起到同样的作用。
总结大量关于炎症因子的研究，抵抗素、TNFα、IL6、IL1β等炎症因子之间存在着复杂的相互作用，形成一个调控网络。抵抗素等炎症因子的增加，启动炎症信号通路，诱导大量的炎症介质表达，使机体处于慢性炎症状态，共同导致炎症疾病的发生。而且这种炎症状态反过来又会影响炎症因子的表达，形成“炎症炎症因子炎症”的循环模式。深入研究这些炎症因子互作的信号途径(目前研究较多的有NFkB通路、JNK通路、SOCS通路等)，有助于从分子水平上揭示各种炎症因子在炎症反应中的作用机制。
3 抵抗素与C反应蛋白的相关性
C反应蛋白(C reactive protein，CRP)是对各种急性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物，其本质是一种由肝脏合成的γ球蛋白。在外伤、局部缺血、烧伤、各种炎症与感染时会迅速上升，在有症状时很快可上升1 000倍以上，症状缓解后也会很快下降。所以，检验CRP可用来监测各种炎症状况。CRP是目前惟一被WHO认定的敏感的，但非特异性的炎症标识分子，它可较灵敏地反映机体急性、慢性组织损伤等炎症状态。
对于抵抗素是否与CRP存在相关性，不同学者的意见并不一致。随机对525名芬兰中年人进行的调查也显示血清抵抗素水平与CRP水平呈正相关(P＝0.009)[12]。还发现，通过回归分析可显示血清抵抗素水平与CRP水平呈正相关(P＝0.04，R2＝0.045)[7]。结果表明抵抗素与CRP水平存在一定的联系。但是有少数学者在研究过程中也发现抵抗素与CRP并不存在严格的相关性。研究发现抵抗素水平与CAC的升高呈正相关，并与多个炎症标志物呈正相关(包括可溶性肿瘤坏死因子受体2，IL6及脂联磷酸酶A2)，但进一步经代谢综合征及血浆CRP水平校正后，这一相关关系仍存在[6]。说明冠状动脉硬化患者的血液抵抗素水平既可作为炎症的标志，又可以预示冠状动脉硬化症的发生，而且这种相关性不依赖于CRP的水平。上述关于抵抗素与CRP之间的相关性的研究虽然得到不同的结论，但是都能证明抵抗素参与了炎症的调节，并且可作为炎症的标志。
4 抵抗素与内皮细胞的相互作用
研究表明，抵抗素能够激活内皮细胞(endothelial cells，ECs)。Verma S等[13]发现抵抗素能促进体外培养的内皮细胞的内皮素1 (Endothelin1，ET1)mRNA表达和ET1释放，上调血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule1，VCAM1)和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein1，MCP1)的表达。这些作用的分子机理为抵抗素通过增加CD40配基引致的MCP1生成；ET1基因上游AP1结合序列突变的内皮细胞在高浓度抵抗素刺激下，ET1分泌明显减少，提示抵抗素可能通过AP1途径激活ET1的转录。随后，又发现在血管内皮细胞中，抵抗素是通过激活NFκB途径诱导表达那些与动脉粥样硬化症的产生密切相关黏附分子(adhesion molecules，AMs)，例如VCAM1、ICAM1和long pentraxin 3[14]。脂联素可以抑制抵抗素的这种作用。
ET1是一种内皮细胞分泌的缩血管物质。抵抗素刺激ET1的释放，会引起全身各种血管， 尤其是冠状动脉的强烈收缩。当内皮素增高到一定程度时， 引起冠状动脉痉挛， 进一步损害内皮细胞， 从而促进动脉粥样硬化的形成[15]。当抵抗素刺激内皮细胞表达黏附分子时，这些黏附分子能将血流中的单核细胞结合至内皮细胞，再在MCP1的作用下使之进入动脉壁，如此反复循环，使泡沫细胞的形成越来越多。巨噬细胞和泡沫细胞也分泌生长因子和基质金属蛋白酶[16]，促进细胞增殖和基质降解，导致不稳定斑块形成，最终可演变为各种心血管疾病。这样就解释了抵抗素与心血管疾病相关联的可能机制。
5 展望
尽管目前大量临床和试验证据都证明抵抗素对炎症反应有重要的调控作用，但是人们对这种作用的分子机制的了解还很少，而由于抵抗素的受体还未找到，使其研究受到很大限制。抵抗素在炎症反应中的具体作用，它与各种炎症因子相互作用的原理，其作用的实现途径等，这些问题还需要进一步的探究。