摘要：目的为进一步合理开发和推广新型的氧氟沙星制剂提供理论支持。方法：搜集、整理国内外关于氧氟沙星的药理、药效、毒理、制剂和临床应用研究文献。结果：氧氟沙星是一种优秀的抗感染药物，具有良好的再开发价值和应用前景。结论：开发和推广长效氧氟沙星注射液具有良好的技术基础和市场价值。
关键词：氧氟沙星；制剂；药理药效；应用；进展
1、喹诺酮类抗菌药概述
1·1喹诺酮类抗菌药一般概述
氟喹诺酮类(F quinolones,FQS)是近十多年来研究最多、发展最快的一类合成抗菌药.从1962年Leshes发表第1个喹诺酮类药萘啶酸以来,目前进入临床用有40多个品种,已发展至第3代产品。早期喹诺酮类药(也称吡啶酮酸类)第 1代有萘啶酸、口恶喹酸、吡咯咪酸等,由于主要对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用,目前仍为水产鱼类(包括鳗鲡)细菌性疾病防治中最常用药物之一。第2代有吡哌酸、氟甲喹、嘧 酸等,较第 1代有更广的抗菌谱,除对革兰氏阴性菌有效外,对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌亦有效.用于急性痢疾、肠炎以及泌尿道的感染等。80年代初喹诺酮类药在结构改造上获得了大进展,即在喹啉环的6位上氟取代形成一大类氟喹诺酮类,即第3代喹诺酮类抗菌药,以其优异的抗菌活性,获得普遍注视。
新一代喹诺酮类药,以诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)为代表,具有抗菌谱广,抗菌力强,吸收好,分布广,作用迅速,不易产生耐药性和毒副作用少等特点成为新型抗菌药备受大夫们的宠爱.刚在兽医临床出现亦即迅速被接受而得到广泛应用.先后有培氟沙星(pefloxacin,PFLX)、依诺沙星(enoxacin,NEX)、氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)和环丙沙星(ciperfloxacin,CPFX)出现于医学临床.新近还有恩诺沙星(enrofloxacin,西德拜耳)、达诺沙星(danofloxacin,美辉瑞)等兽医专用产品面市,并引入国内市场供大家选用.目前又有洛美沙(lomefloxacin)、氟罗沙星(flerofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、氨氟沙星(amifloxacin)、左氟沙星(levofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)和苯氟沙星(sarafloxacin)等进入临床。近几年内极有可能获准上市的至少还有:克林沙星(clinafloxacin),巴罗沙星(balofoxacin),帕苏沙星(pazufloxacin),超威沙星(trovafloxacin),格里沙星(grepafloxacin)及AM1155和Du6859等。氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）是1982年日本第一制药株式会社与群马大学联合研制的（商品名：泰利必妥）。对革兰氏阳性菌的作用优于诺氟沙星；在革兰氏阴性菌中，对肠杆菌科细菌的抗菌作用与诺氟沙星相似或稍强，对铜绿假单胞菌的抗菌活性约为诺氟沙星的1／2，而对其它葡萄糖非发酵性革兰氏阴性菌的作用都比诺氟沙星及庆大霉素强。对嗜麦芽假单胞菌、恶臭假单胞菌、无硝不动杆菌的作用比诺氟沙星强4～16倍；抗枝原体的作用与四环素相似。此外，氧氟沙星的药代动力学性质明显地优于诺氟沙星，体内活性也是诺氟沙星的3～5倍。
据杨履端报道（2001），氟喹诺酮类成为药物上市的的品种不超过20种，其中90年代上市的品种有8种（人医用），兽医专用各国已经批准上市的品种有7种（见表1,略），我国农业部已经批准用于动物的还有诺氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星和培氟沙星。
1·2第三代喹诺酮类药物在结构上的共同特征
第三代喹诺酮类药物在结构上的共同特征是：（1）萘啶环的6位处引入了氟原子；（2）7位上都连有哌嗪环，因而又统称氟喹诺酮类。并因此结构提高了抗菌活性，增宽了抗菌谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良反应小，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名（INN）命名原则，对该类新药均采用“－oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今已有16个品种上市，另有十数种进入临床试验阶段。从发展的速度来看，喹诺酮合成抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素。
1·3氟诺喹酮类药物的不良反应
近年来其主要的品种诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星在临床受到普遍应用，但在应用的过程中也出现了一些不良反应。消化系统的不良反应的平均发生率5%，最高达10-13.4%，据报道与剂量有关，剂量<600mg/d，胃肠道发生率很低，当剂量>800mg/d则发生率较高。其发生率依诺沙星(3.82% 96/2516例)>培氟沙星(3.47% 291/8388例)>诺氟沙星(2.19%)>氧氟沙星(2.18%)>环丙沙星(2.1% 54/2575例)主要表现为厌食、恶心、腹胀、腹泻、结肠炎、消化道出租因和胰腺炎。一般无须停药，饭后服药即可。变态反应发生率0.5%-2.2%。主要表现为皮疹、荨麻疹、皮炎、剥脱性皮炎、光敏反应、过敏性休克及其它过敏。以环丙沙星和诺氟沙星报道较多。氟诺喹酮类药物能引起肌肉、骨骼系统的不良反应，对婴幼儿表现尤为突出。氟诺喹酮类药物肝损害表现为生化指标检验异常，可使GOT、GPT、ALT、TGTP、LPH、等明显升高，巩膜及皮肤黄染。其发生率氟哌酸为2.6%，氧氟沙星2%，依诺沙星为0.9%。环丙沙星为4.3%，停药后即可改善。氟诺喹酮类药物与其它药物相互作用所致的不良反应的发生率依次为依诺沙星>环丙沙星>培氟沙星>诺氟沙星>氧氟沙星。
兽医临床上的不良反应极少见有报道。这类药物对幼龄动物的软骨有一定损害，且是不可逆的，犬尤其敏感，也损害幼龄马的软骨和骨骼发育，引起关节病变。郑丽丽报道（2003）犬的氧氟沙星过敏，表现为奇痒、呼吸急促、头部肿胀、眼皮红肿、结膜潮红，躯体及四肢出现肿块。作者采取肌肉注射地塞米松、扑尔敏和卡那霉素而康复。
2氧氟沙星的药理药效研究
氟喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)和革兰氏阳性菌都有效,对支原体、衣原体也有良好抗菌作用,属广谱抗菌药。Barry等(1988)对本类药抗菌谱作过较详细论述,现将其抗菌谱及最低抑菌浓度(MIC50)(单位为μg/ml,下同)范围列下:对肠杆菌科革兰氏阴性菌,如加大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌等MIC50为0.03～0.12;对非肠道革兰氏阴性杆菌,如弯曲杆菌、气单胞菌、布氏杆菌、流感杆菌等的MIC50为0.008～0.12,而绿脓杆菌却较高,为0.25～2.0;革兰氏阳性菌,如化脓链球菌、无乳链球菌、肺炎球菌、肠球菌、李氏杆菌及棒状杆菌属细菌的MIC50为1.0～2.0;而葡萄球菌较低,为0.03～0.5;对各种分枝杆菌(包括结核杆菌等)的MIC50为0.25～4.0;各种厌氧菌MIC50则较高,在2～64之间.Giles和Magonigle(1985)报导,对多杀性巴氏杆菌和溶血性巴氏杆菌的MIC50为0.125.王桂枝(1992)报导对巴氏杆菌MIC50<0.031;对猪丹毒杆菌的MIC50<0.5;对猪霍乱沙门氏杆菌MIC50<0.03～0.05之间.Hannan(1989)研究指出,对支气管败血波氏杆菌,多杀性巴氏杆菌和猪肺炎支原体的MIC50为0.06;对炭疽杆菌的MIC.50为0.39;对破伤风梭状芽胞杆菌MIC为0.19。从上列数据表明,本类药的抗菌力是相当强的,不仅明显强于萘啶酸MIC50、吡哌酸,而且强于四环素、强力霉素、氨苄、羧苄青霉素、头孢菌素Ⅳ、以及其它第2代头孢菌素,甚至可与第3代头孢菌素匹敌。 中国兽药114网
但已有报告指出:本类药物的量效关系呈双相变化,即本类药物有一最强的抗菌浓度范围,当浓度高于此范围时,药物的抗菌作用强度反而随药物剂量的增加而逐渐减弱。这种双相效应又称反常效应或矛盾效应(paradoxicaleffect,PE).这种现象已有扫描电镜证实诺氟沙星确实存在这种反常效应。而且PE现象可能不存在菌种、菌株和药物的特异性,其机制被认为其杀菌作用的产生与其抑制了细菌DNA合成有关,并且需以RNA和蛋白质的不断合成为前提条件。因此,氟喹诺酮类在大于最低杀菌浓度(MBC)时杀菌作用逐渐减弱,可能与其本身在较高浓度时能进行性抑制RNA合成继而蛋白质合成受阻有关。
氧氟沙星是通过抑制细菌原核细胞ＤＮＡ旋转酶和ＤＮＡ复制而发挥作用 。由于其独特的作用机理，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，对革兰氏阳性菌、阴性菌群均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌、化脓链球菌、溶血链球菌、肠球菌、 肺炎球菌、大肠杆菌、柠檬酸细菌属、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、 Acinetobacter 属、Campylobacter属、Peptostoreptococus属、衣原体等引起的感染有效。在人医临床上，氧氟沙星主要用于敏感细菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系统、消化系统和皮肤软组织等急慢性细菌感染，以及由淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、宫颈炎等。据资料报道，健康人静滴氧氟沙星注射液０．２g或０．４g，血药峰浓度分别为２．７μg/ml 、４．０μg/ml、１２小时后血药浓度降至０． ３μg/ml、０．７μg/ml。静脉滴注０．２g，每１２小时一次，连续７天，其平 均稳态血药峰浓度及谷浓度分别为２．９μg/ml和０．５μg/ml，消除半衰期约６ 小时，消除率约１５L/hr，表观分布容积为１２０L。本品广泛分布于体内组织，除脑组织浓度较低外，其他器官和组织中浓度均较高，该药大部分以原形经肾脏排泄。张丹等（2003）报道了测定人血浆中氧氟沙星浓度的反相高效液相色谱法。采用μ Bondapak C18色谱柱，甲醇—0.025 mol/L磷酸二氢钾(42∶58，pH 2.5)为流动相，295 nm为检测波长，非那西丁为内标，样品用甲醇沉淀蛋白，经0.45 μm滤膜过滤后富集进样。该法灵敏、简便、准确，氧氟沙星在0.25～10 μg/mL浓度范围内线性关系良好(r＝0.9997)，检测限为0.15 μg/mL(S/N=3∶1)，平均回收率为101.1 %，不同浓度水平的日内和日间精密度测定结果RSD均小于10 %。口服单剂量氧氟沙星片剂(400 mg)，达峰时间tmax为1.5 h，峰浓度为6.43 μg/mL，相对生物利用度F为103.8 %±18.17。
华南农业大学药理研究室先后对人工感染的8种疾病模型进行了诺喹酮类药物治疗试验，在临床常用剂量下，治愈率均达85-100%。具体疾病模型和治疗药物是：（1）鸡大肠杆菌病：恩诺沙星、氧氟沙星、洛美沙星、沙拉沙星、二氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星；（2）鸡白痢沙门氏杆菌病：诺氟沙星、环丙沙星、恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星、洛美沙星；（3）鸡支原体病：诺氟沙星；（4）鸡葡萄球菌病：恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星；（5）鸡大肠杆菌-支原体混合感染：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、沙拉沙星、二氟沙星；（6）猪链球菌病：恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星；（7）猪大肠杆菌病：恩诺沙星、沙拉沙星；（8）猪支原体性肺炎：环丙沙星、单诺沙星、二氟沙星。史秋梅等（2001）报道，氧氟沙星对大肠杆菌、沙门氏杆菌、金黄色葡萄球菌的24h最小抑菌浓度（MIC）值分别为0.25ug/ml、31.25ug/ml、31.25ug/ml；48hMIC值分别为0.49ug/ml、62.5ug/ml和62.5ug/ml；2h最小杀菌浓度（MBC）值分别为500ug/ml、>1000ug/ml、>1000ug/ml；3h最小杀菌浓度（MBC）值分别为250ug/ml、>1000ug/ml、>1000ug/ml；4h最小杀菌浓度（MBC）值分别为15.63ug/ml、1000ug/ml、>1000ug/ml。李齐发等（2000）报道，氧氟沙星对雏鸡大肠杆菌的MIC值为0.30mg/L，按2%的氧氟沙星以0.1ml/羽/天饲喂人工感染O78大肠杆菌的雏鸡30只，观察15天，结果存活29天，有效率96.67%，治愈率为93.3%，疗效明显高于培氟沙星、硫酸新霉素和感染对照组，与恩诺沙星疗效一致。但刘建等（2004）认为氧氟沙星、环丙沙星和诺氟沙星已经对自扬州分离的鸡源O78、O2、O1大肠杆菌产生了较强的耐药性。综合国内外学者的研究报告，氧氟沙星可用于治疗禽类及家畜的细菌和支原体疾病，如家禽的呼吸道疾病、禽霍乱、禽副伤寒、禽大肠杆菌病、禽白痢、传染性支气管炎；猪肺疫、猪丹毒、猪链球菌病、猪喘气病、猪下痢、仔猪黄白痢；牛出败、牛气肿疽、牛副结核病；羊细菌性痢疾、链球菌病、山羊传染性胸膜肺炎、肺炎。赵鸣武等（2000）采用前瞻性随机对照试验方法评价了左旋氧氟沙星的临床有效性与安全性。试验药为左旋氧氟沙星每次200~300mg，静脉滴注，每日2次。对照药为环丙沙星每次200~400mg，静脉滴注，每日2次。疗程均为7~14d。结果为试验组38例，对照组35例，两组治愈率分别是76.3%与68.6%，有效率分别是97.4%与97.1%，细菌清除率分别是88.6%与89.7%，不良反应发生率分别是7.9%(3/38)与5.6%(2/36)，统计学均无显著性差异。结论为左旋氧氟沙星对于临床常见的呼吸道、泌尿道、肠道细菌感染是一种安全、有效的药物。
丁晓萍（1999）采用系数倍率法测定0.9%氯化钠注射液中氧氟沙星和甲硝唑磷酸二钠的含量并考察了它们配伍稳定性。结果氧氟沙星与甲硝唑磷酸二钠在0.9%氯化钠注射液中，24h内溶液澄明，pH、含量均无明显变化，吸收峰、谷未发生移位，说明三者配伍是稳定的。N.Desplaces等(1986)报导本类药物与其它抗生素在抗菌上表现"无关"作用。另有报导:单用环丙沙星治疗绿脓杆菌、肺炎杆菌呼吸道感染有效率88.5%,与β—内酰胺类抗生素并用时有效率可提高到100%. 喹诺酮类有抑制茶碱代谢作用,合用时可提高茶碱的血药浓度,延长半衰期,可能导致茶碱中毒;与非甾类消炎药并用可诱发惊厥,尤以与芬布芬(fenbufen)同用,极易诱发惊厥;本类药与抗凝血药(华法令warfarin)合用时,可使凝血酶原时间延长,但不影响华法令的抗凝血作用;与含镁、铝抗酸剂合用,可因两者螯合作用而影响喹诺酮类的吸收,使血药浓度降低,"峰值"明显下降,"峰时"明显延长，应避免合用。
3氧氟沙星制剂研究概况
3·1氧氟沙星胶囊
本品为胶囊剂，内容物为类白色或微黄色粉末，无臭，味苦。具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。对厌氧菌的抗菌活性差。氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
口服后吸收完全，相对生物利用度达95%～100%。血药达峰时间（Tmax）约为1小时。食物对本品的吸收影响很少。多次给药后稳态血药浓度（Css）约给药后第3天达到。血消除半衰期（T1/2β）约为4.7～7.0小时，蛋白结合率为20%～25%。本品吸收后广泛分布至各组织、体液，组织中的浓度常超过血药浓度而达有效水平。本品尚可通过胎盘屏障。本品主要以原形自肾排泄，少量（3%）在肝内代谢。口服24小时内尿中排出给药量的75%～90%，尿中代谢物很少。本品以原形自粪便中排出少量，给药后24小时和48小时内累积排出量分别为给药量的1.6%和3.9%。本品也可通过乳汁分泌。
适用于敏感菌引起的：泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。伤寒。骨和关节感染。皮肤软组织感染。败血症等全身感染
3·2氧氟沙星滴耳液
本品主要成分为氧氟沙星，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。
据文献报道，成人患者在中耳腔内点滴0.3%的氧氟沙星溶液，一次10滴, 一日2次,总计14次。耳浴30分钟后的血药浓度很低，为0.009～0.012 μg/ml。小儿患者在中耳腔内一次滴耳, 耳浴0.3%的氧氟沙星水溶液5滴， 120分钟后血清中浓度较低，不超过0.013 μg/ml。
3·3氧氟沙星注射液
本品是通过抑制细菌原核细胞DNA旋转酶和DNA复制而发挥作用。由于其独特的作用机理，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，对革兰氏阳性菌，阴性菌群均较强的抗菌作用，对葡萄球菌，化脓链球菌，溶血球菌，肠球菌，肺炎球菌，大肠杆菌，柠檬酸细菌属，肺炎杆菌，肠菌屈，沙雷氏菌属，支型杆菌属，绿脓杆菌，流感嗜血杆菌，Acinetobacter属Campylobacyer属Pepogtoreptococug属衣原体屈等敏感菌种等感染症有效，本品与其它抗菌见交义耐药性。
3·4氧氟沙星栓剂的研制
李建平等（2003）以盐酸氧氟沙星、明胶和甘油研制了盐酸氧氟沙星栓剂（3·1g/枚）并采用紫外分光光度法，以292nm为检测波长测定盐酸氧氟沙星含量，结果盐酸氧氟沙星的平均回收率为99.59%，RSD为1.36%（n=3）。研究表明氧氟沙星栓剂的制备方法简便，质量稳定，检测方法可靠。刘震东等（2000）报道了以甘油、明胶、聚乙二醇为基质的复方氧氟沙星阴道栓的制备方法，并制定了质量标准。平均回收率，氧氟沙星为101.7%，RSD为1.36%；甲硝唑为99.2%，RSD为0.6%。作者认为氧氟沙星(ofloxacin)抗菌谱广、活性强、毒副作用低；甲硝唑(metronidazole)除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外，还广泛用于抗厌氧菌感染；硼酸可降低阴道pH值，从而使阴道杆菌发挥酵解作用，以增强阴道抵抗力；冰片可使表面血管收缩，减轻局部毛细血管的扩张，具有通窍散热，消炎止痛等作用。
3·5复方氧氟沙星滴鼻液的研制
田晓东等（2000）利用氧氟沙星的广谱抗菌作用；盐酸苯海拉明的H1受体拮抗作用，对抗或减弱组胺对血管的作用；地塞米松磷酸钠的抗炎抗过敏作用，制成一种新的复方氧氟沙星滴鼻剂，用紫外分光光度法、高效液相法和滴定法分别测定氧氟沙星、地塞米松磷酸钠和盐酸苯海拉明的含量，初均速法预测有效期。3种主药含量测定的平均回收率和RSD分别为101.51％（RSD＝0.44％）、97.62％（RSD＝0.79％）和98.23％（RSD＝0.58％）。室温贮存期T25℃0.9＝3.87年。经过237例临床应用，证明对过敏性鼻炎、急慢性鼻(窦)炎及肥大性鼻炎均有较好疗效。
氧氟沙星为氟喹诺酮类广谱抗菌药将其研究成外用制剂避免了肝脏首过作用和胃肠道生理关卡效应，减少了不良反应的发生（可克服口服易产生的中枢神经系统和胃肠系统的不良反应以及孕妇、儿童、哺乳期妇女因能影响软骨发育而不宜服用的副反应。）提高了生物利用度，增强了疗效。国内陆续开发了氧氟沙星的如下外用系列制剂：1 氧氟沙星滴眼液；2 复方氧氟沙星滴耳液；3 氧氟沙星滴鼻液；4 复方氧氟沙星鼻喷剂；5 复方氧氟沙星口腔溃疡膜；6 氧氟沙星软膏；7 氧氟沙星膜剂；8 氧氟沙星阴道栓。