1. 现代药理学概述
现代药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一,是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。其学生O.Schmiedeberg(1838-1921)继续发展了实验药理学,开始研究药物的作用部位,被称为器官药理学,受体则是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用学说。现代药理学研究药物与机体(包括病原体)相互作用的规律及其原理。药物(drug)是指用以防治及诊断疾病的物质,在理论上说,凡能影响机体器官生理功能及(或)细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴,也包括避孕药及保健药。药理学一方面研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化,另一方面研究药物本身在体内的过程,即机体如何对药物进行处理,前者称为药物效应动力学(pharmacodynamics),简称药效学;后者称为药物代谢动力学(pharmacokinetics) ,简称药动学。可见现代药理学研究的主要对象是机体,属于广义的生理科学范畴。它与主要研究药物本身的药学科学,如生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科有明显的区别。药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础,为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科。药理学的学科任务是要为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。药理学的方法是实验性的,即在严格控制的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。近年来逐渐发展而设立的临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学,其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术,即将药理效应转化为实际疗效,是基础药理学的后继部分。
2. 现代药理学研究现状
基因药理学是一门新兴的科学,它是随着基因的发展,受体学说的发展而发展起来的学科,也算是一门边缘科学。在临床上常常可以发现,同样的药物和剂量,对A病人有效,对B病人无效,对C病人可能有副作用。而在药理学上,一般的报告是某种药物作用于某个受体,从而有某种药理作用,有某种治疗效果。这二者的差异,或者说病人之间的个体差异,需要由基因来解释,这就是基因药理学要解决的问题,基因药理学的基本观点是病人对同一药物的不同反应是由于他们之间不同的基因造成的。
基因药理学的研究,能派生出各种诊断剂,使更多的诊断剂试剂盒用于诊断病人的基因情况,这类基因可以称为药物响应基因。
同时,医生可以由此确定如何正确地对各别的病人使用药物,从而能使用最佳的剂量,既达到治疗的最好效果,又避免了不必要的副作用。如诺华公司开发的精神分裂症治疗药物氯氮平,目前仍然是非典型性抗精神病药物中最有效的药物之一,但其应用由于它的副作用而受到限制,有1%的病人用药后,会产生致死的粒细胞缺乏症。故而,氯氮平只限于其他药物用后无效的场合。如果有粒细胞缺乏症药物响应基因存在,并有了基因试剂盒,则这1%的病人将不会用氯氮平,其他99%的病人则可以用它作为一线药物使用。
在药物的开发阶段,基因药理学可以加快临床开发的速度,缩短临床开发的时间。在I期临床试验阶段,企业就可以积累药物响应基因,并用临床试验的结果进行核对,随着基因药理学技术的发展,到Ⅲ期临床试验阶段时,就可以知道哪些病人适合该化合物,哪些不适合。从适合的百分比可以知道该化合物开发的意义。如果适合率接近100%,它的适应性就很好,如果是50%,就要考虑其开发的意义了。由于新药的开发比例是4000-5000:1,一个新药的研究开发费用为5亿美元,这样的举措可以节约大量的开发费用。
基因药理学研究的另一个可能性就是,随着高技术分子生物学的发展,药物响应基因有可能用于基因治疗:
药物响应基因可以分为3类:
(1)与药物代谢有关的肝酶,如细胞色素P450(CYP酶)。
(2)与疾病有关的基因,早期诊断对治疗的意义是不言而喻的.
(3)与疾病和代谢都无关的基因,其实就是个体的特殊基因,1%对氯氮平有粒细胞缺乏症反应的病人基因就属于这一类.
很多企业致力于CYP酶,以进入基因药理学领域。已知的CYP酶约有200种,数量远低于上市的药物,英国Sheffield大学的Geoff Trucker教授在过去20年一直关注此类酶。他认为不久的将来,医生就有可能先检查病人CYP遗传基因,再开入方。2D6酶和很多作用于中枢神经系统的药物的代谢有关,虽然其过程很复杂,但病人可以大体分成2D6良性和不良代谢者。副作用较严重者,往往是不良代谢者,药物在肝脏中没有代谢成无活性的代谢物,直接进入血液,使药物的血浆浓度很高,引起低温、惊厥、肾衰等。
3. 现代药理学应用于中药新药研究存在的问题及解决办法初探
我国的中草药被认为是一个伟大宝库,有两层意义。一是丰富的中草药资源,二是丰富的临床经验和从中总结的规律。20世纪中草药研究的主流是采用西方国家从植物中筛选出单一活性成分做为先导化合物,经结构改造以产生新的合成药物。
然而,单一指标难以说明中药方剂的多效性和疗效机理。众所周知,中医的治病特色是辨证论治,使用方剂治疗的是疾病的“证”,“证”是致病因子作用于机体的综合反应,也就是说方剂治疗的着眼点是针对致病因子和机体应答反应的状态,即病人的整体状态,着重的是患病的人,而不是或不全是针对病,所以中医治病选方要求“方药对证”,其效乃彰。所以用“线性思维”去研究方剂的“抗菌”,还是“抗癌”,甚至冀希望于找到针对这些“菌”、“癌”的某一化学成分,常常是事倍功半,甚至是劳民伤财而终无所获。即使找到某些化学物质,仍很难解释中医方剂的功能和作用。如六味地黄丸能滋阴补肾,治疗小儿“五迟”,也能治疗治疗妇女更年期综合征,还能治疗眼的疾患,甚至还能逆转食道上皮细胞重度增生而防癌变;再如补中益气汤除治疗消化系统疾病外,还能防治感冒等,其适应证相当宽泛,无论如何用这种“线性思维”的指标或成分,难以解释方剂的多功能性和异病同治的道理。
中医方剂是数味药按照配伍理论组合而成,是数味药有机组合所形成的一个新的整体--“合力”,以调整机体的平衡,使之恢复机体固有的“稳态”,即所谓“调整阴阳,以平为期”。这个合力应是通过所有药味全成分的“鼎力合作”来实现。用现在的话说,就是包括了其已知有效成分或活性成分,也包括了未完全明了的其他成分。从这个意义上说,提取某类成分,只用其制剂来做实验,可能就失去了原方的意义。因而,实际工作中常是原方或粗提物有效,“杂质”去得越干净,效果越差,甚或无效,就是这个道理。一个方剂的功用,不能简单地按某一味药的作用来说明,当然更不能用某味药所含的某些成分来代替该药在方剂中的功用,如麻黄汤的麻黄含有麻黄素,但麻黄素不能替代麻黄汤中的麻黄;芍药中的主要活性成分是芍药苷,而赤芍中的芍药苷比白芍中含量高,但中医的芍药甘草汤却不应用赤芍,因为该方的中医药理论是取其“酸甘化阴”,以缓急止痛,舒缓挛急,而赤芍则活血见长,不具有酸收之性,这就是中医选药组方的理论基础和道理。如此说来,中药方剂的药理学研究一不应离开中医药理论,二不能用“惟成分论”的天然药物理论去诠释方剂的“合力”,就是合情合理的了。
4. 现代药理学应用于中药新药研究的前景展望
4.1 动物模型研究
由于中药方剂与现代化学药物不同,不是首先诞生在实验室,其基本上都是来自临床实践,因此设计实验、选择动物造型,首先应尽可能贴近中医药理论和临床,这样才能体现中医药理论和实践的一致性。如陕西的刘国强等人在《温病卫气营血证候动物实验研究》一书中介绍,采用接近临床的复合因素设计造型,模拟温病卫气营血的证候就很成功。再如劳倦过度加饮食失节的脾虚造型设计和构思,较单用大黄致泻或用利血平造型更为合理,这也是较成功的范例。又如朱传义等用大鼠连续交配的方法,模拟“房劳肾虚”,理化检查表明血白细胞淋转率及睾酮水平交配组动物明显降低,提示细胞免疫下降,容易感染患病,解剖检查可见精囊腺明显减轻,这也是肾虚的可信金指标。是符合临床实际和中医药学理论的肾虚模型。
4.2 中药血清药理学
1988年日本学者田代真一提出血清药理学这一概念,为中医药研究开辟了一条新途径。中药血清药理学是指给动物灌胃或人服用一定量的中药或复方制剂,一定时间后采集血液,分离血清,用此血清进行体外实验的一种实验方法。与传统的将中药粗提物直接加入反应体系中的方法相比具有明显的优势:在某种程度上克服中药本身的理化性质不确定因素对实验结果的干扰,而且相对接近药物在体内的生物转化的真实过程,能在一定程度上揭示中药和复方在体内代谢过程中的转化和转变,有助于中药真正有效部位、活性成分的发现。能客观地阐明中药的药效和作用机理[1]。
目前,含药血清试验方法已成为中药研究中的热点,研究层次已从器官培养到细胞培养、基因表达、受体和酶活性、DNA合成等,以细胞药效学的研究最多;研究领域广,主要涉及:对细胞分裂增殖的影响,抗肿瘤作用,对细胞凋亡的作用,调节免疫,抗病毒,抗菌等方面。
4.2.1 中药血清药理学研究方法的思考
4.2.1.1 扩大给药途径
目前大部分采用灌胃给药途径,而其它给药方式如皮下、肌肉、静脉给药很少涉及,这不利于中药其它制剂的研究,中药剂型研究滞后,严重影响其使用率,因此,可以借助血清药理学这一方法,加速剂型研究。
4.2.1.2 含药血清和中药粗制品协同研究
大多数试验结果表明含药血清有一定疗效,中药粗体物无效,也有相反的结论,还有两者均有作用,且煎剂浓缩液作用强于含药血清[2]。这表明中药血清和中药煎剂浓缩液的作用是有区别的,有的中药是原药起作用,而有的是胃肠道消化吸收再经生物转化或通过第二信使间接起作用,通过协同研究,可以发现中药发挥作用的物质基础及有效成分。
4.2.1.3 离体试验和在体试验并行
离体实验条件易控制,可以排除体内干扰,能直接观察,但由于体内外的环境不同,离体的细胞不受神经体液的调控,体内外的细胞功能不完全相同。在体实验与离体试验相配合,可以优势互补,能从深层次上阐明复方制剂的作用机制。
4.2.1.4 血清药理学、血清药化学、药物动力学同步
至今含药血清试验方法似乎偏重于药效研究上,没有对血清中有效成分作更深层次的分析,尚缺乏血清中所含药物成分的定性、定量的分析,其在体内的代谢过程也还未知,血清中多种成分都可能与中药成分或实验室中外加酶系、培养细胞等产生作用,其相互影响是用简单的空白对照无法解释的[3]。从血清中寻找有效成分,以血清为材料的生药学的方法论称为“血清药化学”,与从植物药的煎液中分离有效成分,应用于药理研究进行新药化学一样,以口服中药后的血液为材料,分离有效成分是可能的[4]。若同时监测多种成分的血药浓度变化及其药效变化,建立药效-药动-时间三维模型,研究其相关性[3],血清药理学、血清药化学、药物动力学同步进行,系统研究,综合考察。