中药巴戟天是茜草科多年生藤本植物巴戟天(Morinda officinalis How)的干燥根。《本草经疏》中载“巴戟天主大风邪气,阳痿不起,强筋骨,安五脏,补中增智益气……补五劳,益精……。”《本草新编》上指出“巴戟天之甘温”,“补其火而不烁水”,“既益元阳,复填阴水”。说明巴戟天补肾温而不燥,是补肾阳的要药,是历代医家补肾常用药物之一。医药界对巴戟天的研究也从未中断。
1. 巴戟天品种应用沿革
中药巴戟天始载于《神农本草经》,被列为上品,但未记载其形态及产地。以后历代本草都有记载。《本草图经》记叙:“巴戟天生巴郡……叶似茗,经冬不枯,俗名三蔓草,又名不凋草,生者叶似麦门冬而厚大,……有宿根者青色,嫩根者白色,以连珠肉厚者为胜,今方家都以紫色为良。”从中可以看出巴戟天产地以四川为佳。但随着历史的变迁,巴戟天的产地和品种都发生了变化,清代以前本草所记载的巴戟天有两种:“滁州巴戟天”和“归州巴戟天”。“滁州巴戟天”的原植物应该是百合科土麦冬属植物土麦冬Liriope platyphylla Wang et Tang [1]。据郑仰钦考[2],本草所记载的“归州巴戟天”应该是五味子科植物铁箍散Schisandra propingua (Wall) Baill var.sinensis Oliv.的根。自本世纪以来,药用巴戟天的产区从四川发展到华南等地。中国药典1985年版收载的茜草科植物巴戟天是近代发展的中药,其道地产区已不在四川,而主要分布在广东、广西等地区。在世界范围内,巴戟属的一些植物也在医药领域内应用,如巴戟天属植物Morinda morindoides[3]、亮叶巴戟天Morinda lucida Benth[4] 以及Morinda citrifolia[5]。
2. 巴戟天药理作用
近年来对巴戟天药理作用的研究多是从巴戟天温浸剂、水煎剂,水提取物,醇提取物以及分离出来的物质进行研究。
2.1. 对内分泌系统的作用
80年代就有报道巴戟天水煎剂对正常雌性大鼠黄体生成素(LH)水平没有明显影响,但却使垂体前叶、卵巢和子宫的重量明显增加。特别是它能提高卵巢HCG/LH受体功能。巴戟天能使去卵巢大鼠垂体对注射黄体生成素释放激素(LRH)后LH分泌反应明显增加。推测巴戟天可能通过提高垂体对LRH的反应性及卵巢对LH的反应性来增高下丘脑-垂体-卵巢促黄体功能。
沈道修对巴戟天温浸剂的研究发现其对去肾上腺幼年大鼠的存活时间无延长作用,在所用的剂量下亦无增加去肾上腺饥饿小白鼠肝糖元累积量的作用。但发现其对大白鼠塑料环肉芽肿有明显的抑制作用,并能引起幼年小白鼠胸腺萎缩,认为巴戟天温浸剂可能具有促肾上腺皮质激素样作用。
切除睾丸的大鼠连续口服巴戟天水煎剂15天,以包皮腺、提肛肌、前列腺、精囊腺重量为指标,未显示出雄性激素样作用,推测降低脑中M受体Rt值,减弱副交感神经-M受体-cGMP系统的反应性,可能是其助阳,治疗阳痿的一个重要途径。而于成军[9]用巴戟天醇提取物对衰老雄性大鼠的生殖细胞的研究发现,其能增加大鼠附睾精子总数、活精子率,降低畸形精子率,并显著对抗普萘洛尔导致的活精子率降低及畸形精子率的升高。而这些作用可能与巴戟天醇提取物明显提高衰老大鼠睾丸组织中过氧化物歧化酶(SOD)活性有密切关系。乔智胜等还报道了巴戟天水煎液能增加0.03%甲基硫氧嘧啶(MTU)所致甲状腺功能低下小鼠的耗氧量,使甲低小鼠脑中升高的M受体最大结合容量恢复正常。
2.2 对免疫系统的影响
吕世静报道巴戟天可以提高NIH小鼠体外培养的脾细胞对刀豆蛋白A的反应性,认为巴戟天对T和B淋巴细胞的转化增殖有促进作用,并能提高小鼠刀豆蛋白A诱导的脾细胞分泌IL-2和INF-γ的活性。
冯昭明对小鼠HepA肝癌模型的研究中发现巴戟天水提液高剂量(45mg/kg••d)组有明显地抑制HepA肿瘤生长作用,与中(30 mg/kg••d)、低(15mg/kg••d)二剂量组呈现良好的剂量关系。推测该作用可能是通过调控机体的免疫机能,激活淋巴细胞和各种抗癌因子活性达到抗癌的目的。
陈忠等对整体动物的免疫研究中发现巴戟天水提液(MOH)可增加小鼠单核吞噬细胞系统对刚果红的廓清率和增强腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的能力,认为(MOH)对小鼠具有增强细胞免疫的功效。
根据多糖类能够提高机体免疫力的功能,陈小娟探讨了巴戟多糖的免疫作用,其能增加幼年小鼠的胸腺重量,提高小鼠巨噬细胞吞噬百分率和小鼠脾脏免疫特异玫瑰花结形成细胞的形成。
徐超斗对巴戟天寡糖(MOO)的促免疫活性作用进行研究,MOO25、50 mg/kg口服可使小鼠脾细胞增殖反应明显增强,使小鼠脾细胞抗体形成细胞数目明显增加,但体外应用25~200μg/ml则对脾细胞增殖反应和肠道淋巴细胞增殖反应无明显的促进作用,推测MOO对免疫功能的促进作用可能不是通过直接作用于免疫活性细胞而产生的。
2.3 对神经系统的作用
2.3.1 抗抑郁作用
自程彤等在一系列天然药物进行筛选的过程中发现巴戟天水煎膏能显著翻转利血平诱导的小鼠脑单胺递质含量的降低并改善利血平化体征后,崔承彬等对巴戟天水提物,醇提物及其单体进行了抗抑郁作用的研究,首次发现巴戟天提取物及其单体化合物具有抗抑郁作用。张中启在大鼠低速率差式强化72秒程序模型上,巴戟天水提物50mg/kg与抗抑郁剂地昔帕明5mg/kg的作用类似,均明显增加大鼠低速率差式强化72秒的强化数,减少反应数和降低效应比率。在小鼠强迫游泳实验中,巴戟天水提物50mg/kg明显缩短小鼠的不动时间,与地昔帕明20mg/kg和阿米替林20mg/kg的作用类似,同时该水提物并不影响小鼠的自发性活动。在小样本开放式的临床研究中其疗效得到了肯定,不仅具有抗抑郁的药理活性,而且毒副作用小,耐受性好。
巴戟天醇提物与水提物有类似作用,其醇提物A25mg/kg时亦能明显缩短大鼠强迫性游泳的不动时间。蔡兵等报道从巴戟天中分离出的耐斯糖(Ⅱ),1F-果呋喃糖基耐斯糖(Ⅲ),O-β-D果呋喃糖基-[(2→1)果呋喃糖基]4α-D-葡萄吡喃糖苷(Ⅳ),及O-β-D果呋喃糖基-[(2→1)果呋喃糖基]5α-D葡萄吡喃糖苷(Ⅴ)均能在不影响小鼠自发活动的剂量下,显著缩短小鼠悬尾实验的不动时间,其有效剂量由MW2的12.5-50mg/kg降为62.5-125.0μg/kg,认为Ⅱ-Ⅴ是巴戟天中有抗抑郁药理作用的主要有效成分。张中启]对Ⅳ即菊淀粉型六聚糖(IHS)做了进一步研究,发现IHS与经典抗抑郁剂地昔帕明一样能一致和明显地缩短大小鼠强迫性游泳期间的不动时间,且两药的剂量效应均遵循行为药理学所特有的U型曲线,不同的是IHS能显著增加大鼠强化数但对反映数和效应比率没有影响。受体结合实验显示IHS对5-HT1A受体具有选择性亲合作用,IC50值约为5μmol/L,另外能保护由5,7-DHT(5-HT神经元毒剂)诱导的海马和皮层细胞损伤,认为IHS可能通过提高5-HT递质系统发挥抗抑郁作用。
刘艳芹对IHS进行了深入的研究,用25,10μmol/L IHS与NMDA400μmol/L共同处理原代培养的大鼠大脑皮层细胞24小时后,存活的细胞比单纯NMDA400μmol/L处理的细胞数量显著增多,而乳酸脱氢酶泄漏量也降低,表明IHS对NMDA损伤的原代培养的大鼠皮层细胞有显著的保护作用,亦可能是其抗抑郁的作用机理之一。
此外,李云峰探讨了巴戟天寡糖(MW-97)抗抑郁作用的可能机制。MW-97或神经生长因子(NGF)与皮质酮2×10-4mol/l共孵PC12细胞48h,可防止皮质酮所致的PC12神经细胞损伤,进一步运用RT-PCR的方法研究表明,MW-97(100mg/kg)及去甲丙米嗪(10mg/kg)慢性腹腔注射给药21天,可使大鼠前脑NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)及海马BDNFmRNA的表达升高,由此推测巴戟天寡糖抗抑郁的机理可能是通过引起神经营养因子的表达升高而完成对神经细胞的保护作用。
2.3.2 增强学习记忆与抗衰老
参照Morris水迷宫法对大鼠进行空间学习记忆力的测试,发现巴戟素可明显改善D-半乳糖所致的衰老大鼠空间学习记忆力下降,尤以空间探索过程为突出,认为巴戟素对LTP的增强效应可能是促进学习记忆作用的突触机制之一。在衰老小鼠的研究中发现巴戟素能显著增加老龄小鼠脑组织葡萄糖含量;使衰老大鼠模型脑组织过氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)含量升高、活性增强,减少过氧化脂质(LPO)含量,延缓脑组织衰老;还可降低脑组织中的脂褐素水平,其机制可能与巴戟素抑制NO含量的减少有关。
此外,在缺氧状态下巴戟素还可提高大鼠离体脑片对缺氧的耐受能力,达到有效浓度后,巴戟素可以延长离体脑片缺氧PS幅值开始减小时间和PS消失时间,并能提高恢复供氧后PS恢复率,可见其具有提高脑组织耐受缺氧能力和对缺氧所致的损伤有显著的保护作用。观察到巴戟素可以提高衰老大鼠急性缺血脑组织的SOD和GSH-Px活性,减少LPO含量,认为巴戟素对缺血/缺氧性脑损伤保护作用机制与抗脂质过氧化作用和提高脑组织葡萄糖代谢水平有关。而临床小样本短时间内的观察发现巴戟素胶囊125mg,2次/天口服,一个月后对血管性痴呆患者的治疗效果与脑复康大致相等,但在改善语言功能中的“说”、“读”功能可能优于脑复康。
2.4 其他作用
夏桂兰等将巴戟天粉碎,经稀醇热提其有效成分总黄酮,稀释成10%的口服液,给小鼠连续灌胃10天,1.0mg/20g•d,发现该剂量下能明显延长小鼠在水中持续游泳的时间并提高在吊网上的运动能力,而且能降低小鼠在缺氧状态下的氧耗量,增加耐缺氧的持续时间。认为巴戟天具有增强机体储备力,增加耐疲劳能力,提高机体在缺氧刺激时的应激、代偿能力。
陈忠等报道,灌胃巴戟天水提物6天,可抵抗环磷酰胺(CTX)引起的造血抑制作用,缓冲了CTX的毒副作用,促进造血干细胞的增殖和分化,升高血浆中红细胞和白细胞数目,而这些作用要优于党参,枸杞和当归制成的党参复方液,具有补血作用。其机制是巴戟天中某些成分直接促进造血干细胞的增殖和分化或是通过促进各种造血因子和细胞因子的产生而间接地促进造血干细胞的增殖分化还需进一步研究。
王和鸣近来研究亦发现在经典成骨诱导组(地塞米松、维生素C和β-甘油磷酸钠)中使用巴戟天水提物或醇提物含药血清培养能显著促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化,醇提物的作用强于水提物,认为二者通过增加细胞内碱性磷酸酶的活性、骨钙素的含量而发挥作用。
此外,经小鼠口服给药未见急性毒性。经大肠杆菌体外SOS比色分析亦未见有致诱变作用,提示巴戟天可能无诱变或致诱变的遗传作用。
3. 结论与展望
巴戟天是传统补肾阳的良药,近年的研究表明它具有多方面的药理作用,尤其是其抗抑郁作用和对神经系统的增智作用拓展了巴戟天应用的范围,并且毒理实验证明它是一种安全的药物,这为进一步开展对该药的深入研究和临床应用提供了实验依据。但其发挥作用的机理及途径还有待进一步研究,亦是研究该药物的潜力所在。