摘要：本文简要总结了树形分子的产生与发展、合成与应用，重点介绍了近年来树形分子在生物医学领域的应用情况，旨在加深人们对该领域的了解，促进其发展。
关键词：树形分子；合成方法；应用领域；生物医学
引言
“Dendrimers”这个词来自希腊的”dendros”,意思是树和枝，树上的分枝长到一定长度后又分成两个分枝，如此重复进行，直到长得如此稠密以致于长成象球形一样的树丛。树形大分子(Dendrimers)是最近几年出现的一类高度枝化、单分散性的大分子新型有机化合物，可以由小分子通过支化基元逐步重复反应而制备[1]。树形大分子的分子结构是由中心核、内层重复单元和外层端基三部分组成。它的结构很独特，既不像线形高分子那样细长，也不像网形高分子那样星罗棋布。它就像树枝一样逐层伸展出去，所以科学家们形象的称之为“树形大分子”。
在dendrimer上形成大量键端球形突起物，象毛线球上的绒毛。在合成过程中，能设计这些键端去执行特殊的化学功能，同时也能控制dendrimer外部尺寸和内部的结构。这使得有可能创造与外部不同性质的内腔和通道，并打开dendrimer作为载体或作为受邀分子晶核的大门。由于分子的大小、形状、 表面基团以及分子量等特性可以通过选择适当的分子母体和反应在分子水平上精确地控制，因此可以获得预想中具有新的性能特征的大分子。自从树形大分子的一些独特的性质被发现以后，激起了化学领域许多科学工作者的兴趣。美国化学文摘从第16卷起在普通主题词索引中新设专项(DendriticPolymers)。在1993年美国丹佛召开的美国化学会全国会议上和在2002年北京召开的国际纯粹和应用化学会议上, 树形化合物被列为一大主题。树形分子不仅是一类新的高分子材料，也是化学（高分子化学、有机化学、超分子化学等）、生命科学和材料科学等多学科的交叉点,对于开发新材料提供了很好的途径并且有着广阔的应用前景[2-3]。
合成与应用简介
1.合成方法——发散式和收敛式
Flory在1952年曾首次提出多功能基单体的聚合制备高度支化的大分子的可能性。在此理论基础上, Vogtle[4]等在1978年首次使用“发散式合成法” (divergent)合成了类似于树形物的“串级式”分子。真正的第一个树形分子是在1985年, Newkome [5]等报道了合成的树形醇类大分子。随后，Tomalia[6]，Worner[7]和Meijer[2]等又用发散法合成了聚(胺—酰胺)型大分子(PAMAM)。发散法能够成倍的增加树形分子的摩尔质量，可以容易的得到较高的代数，所需要的合成原材料也比较少。
虽然“发散”合成有许多优点，但它需要经过10个甚至几百个反应同时进行才能生长成树枝状，因此存在反应不完全、副反应、枝生长不完全的缺点，也常造成分离困难和产品不纯。90年代早期, Frechet[8]等人报道了一种新的树形大分子的合成方法——“收敛法” （convergent）并合成了树形冠醚至第六代，收敛法的主要步骤:Ａ. 通过保护/去保护的策略重复反应形成树形物的一部分。Ｂ. 通过多官能团中心将各部分连接得到树形大分子。该方法首先产生树枝的外围（分枝的尖梢）再建造内部。在成长过程的每一步仅包括两个反应，这就允许中间体纯化并产生既均一又不受其它合成聚合反应干扰的最终产品。Moore[9]等成功地以苯乙炔为结构单元用收敛法合成刚性的、在有机溶剂里有很好的溶解性树形大分子。收敛法往往可以克服发散法的上述缺点，但在收敛法中由于对立体位阻比较敏感, 随着树形大分子的增大, 反应官能团活性减小, 反应产率也会下降，导致分子量增加缓慢、很难制备较高的反应代数、需要的反应物较多等不足。
1992年, Balzani[10]等首次报道了有机过渡金属树形大分子。这种树形大分子也以发散的形式增长, 但其支链是通过金属配位键连接而不是共价键, 此种方法称为“金属配位法”。后来又陆续报道了超核和支单体合成法、双倍指数的混合增长法、超支化聚合物合成法等[11-14]。
2.应用领域
由于树形大分子高度支化的结构和独特的单分散性, 为这类化合物带来一系列不同的性质和行为。例如：分子表面极高的官能团密度使得树形大分子一般具有很好的溶解性；树形大分子粘度一般比其他线性分子小, 并且其粘度会随级数的增加先增大到一极大值后下降，呈现出非单调的递增关系；分子的球状外型和分子内部广阔的空腔，以及丰富的可供反应的基团，使得树形大分子有很好的反应活性及包络能力，用于催化、药物有很好的前途；含有金属的树形大分子更有其独特的光化学性质和电化学性质。
1.水处理
在原来的石油废水里加入树形高分子之后，在很短的时间里油水就分离开来，目前这项技术已经在辽河油田得到了应用。另外树形高分子还能够降低染料废水中的色度，使它变得澄清。由于聚酰胺-胺类树形分子含有的官能团具有很强的与金属离子配位的能力，所以可以用来进行溶液中痕量金属元素的富集分离。高代数的树形分子是水溶性的，可以作为絮凝剂使用，其末端基团可以容易的做成阳离子型、阴离子型、两性型或者非离子型。
2.分离分析
树形分子已经应用在免疫分析、离子交换色谱、电动色谱等分析化学领域[15-16]。Hudam[17]等首次合成了新奇的聚核酸树形大分子。这种人工生物大分子可望用于处理合成材料表面以改善生物相容性, 以及作为亲和色谱的配体识别纯化生物试样等。
3.功能材料
（1）液晶材料
合成具有液晶性的树形物是一个崭新的研究方向。将含金属－金属键的金属原子簇和团簇自组装成树形大分子聚合物可用作液晶材料。至今报道过液晶树形物[18-22]的文献尚不很多，这类大分子具有小分子液晶所无法比拟的特性, 在信息存储、通讯等方面有广阔的用途。
（2）自组装功能膜材料
法国科学家Decher等在1991年提出的自组装技术，在制备超薄膜的方法中具有举足轻重的地位。自组装膜主要是从聚阴、阳离子聚电解质（带正、负电荷的高分子）在水溶液中交替吸附于片基上形成的。树枝状高分子如外层为胺基的树枝状高分子是一类聚阳离子，在溶液中类似于一个圆球，通过静电相互作用可以顺利地与聚阴离子（如聚苯乙烯磺酸钠）进行组装。外层为胺基的树枝状分子与外层为羧基的树枝状分子的组装也已实现。
（3）金属超分子高分子纳米体系
星形或树形的自组装的金属超分子高分子（Metallodendrimers）纳米体系已经发展起来。这类金属树形高分子可能用于分子光器件的研究。星形或树形的金属超分子高分子以及具有特殊二维结构的金属超分子高分子是人们感兴趣的纳米体系。由于二维点阵（栅栏）纳米结构的金属超分子聚合物同量子点或量子井（quantum dots and wells）在结构上相似，可能被用于信息储存和电子通讯。研究已表明，该类超分子高分子纳米体系具有不寻常的光、电、磁和电子转移性质。
（4）树状分子催化剂
由于纳米级的树形分子具有很好的溶解性，其特性使它们跨越均相催化和多相催化的界限。如果带有确定催化位点的可溶性D 分子催化剂能用简单的分离技术(如超滤或透析)就能从均相反应体系中分离出来的话那么它们就能够结合均相催化剂和多相催化剂的优点[23]， 文献[24]专门介绍了以树形分子为载体的可再生性催化剂，Seebach 分别从几种途径介绍了树形分子催化剂中的手性[25-26]基团。
另外，Freshets实验室曾设计出能执行人造光合作用早期功能的获取光的树形分子。正在被探索的其它领域包括树形分子药物或基因输送方法，在信息储备或纳米电子的分子电子中运用树形分子，还为各种分离、分子识别及小型功能性化合物的应用而研究奇特的树形大分子材料，催化载体和材料[27]，以及光电子开关和各种电磁材料等等。
树形分子在生物医药领域中的应用
由于树状化合物具有独特的结构特征，如分子大小、内部空腔、表面通道、端基修饰等，因而树状化合物成为蛋白质、酶和病毒的理想和成模拟物，对多种多样的聚酰胺-胺型树状化合物（PAMAM）（三代到七代）进行生物学评价[28]，除了最高代以外，树状化合物在生物体内的毒副作用很小。由于树状化合物独特的结构和性质及它们较易功能化的特点，在与生物与医药有关的许多领域中的应用，越来越受到人们广泛关注。
1.树状成像造影剂
一种可能用来标记细胞内物质的树枝状分子，分枝的顶端被修饰后能携带具有反应能力的化学基，或被连接到抗体、DNA片段、金属原子上，而且这些树枝状纳米分子擅长于改变它们在细胞膜内的路线。在2001年12月的Nature Biotechnology杂志上，Jeff Bulte等人发表文章说，将被磁化标记（连有氧化铁分子）的树枝状纳米分子放进含有由干细胞培养出的脑细胞的培养液中，会被脑细胞吸收，接着将它们注射进老鼠的脑内。运用磁共振成像来探测其中的氧化铁，就能够追踪被移植细胞的位置从而观察到它们何时生成大脑中的新组织。
以螯合为基础的磁共振成像（MRI）造影剂使靶子器官成像，或检测大脑及组织器官血流变化。具有多个螯合位置的造影剂增加了金属离子移交给靶子位置或区域机会，它们在体内具有独特位置及生物分布；再者试剂在血液循环时间比单螯合剂长。如将TU（硫脲）接在DTPA（二亚乙基三胺五乙酸）上，再接到2和6代PAMAM树形分子上，形成PAMAM-TU-DTPA，接着合成Gd（Ⅲ）螯合物[29]。螯合物提高了每个Gd（Ⅲ）离子与Gd-DTPA之间松弛度比率，连接170个Gd（Ⅲ）离子造影剂大大提高了传统磁共振和3D时间飞行（TOF）磁共振血管图像（MRA）。表明2代PAMAM-TU-DTPA（40±10min）、6代PAMAM-TU-DTPA（200±100min）造影剂半衰期较单体Gd-DTPA（24±4min）长，比目前使用的大分子螯合剂相比更有效。Wiener [30]深入地研究了2代和6代钒氧-PAMAM-TU-DTPA螯合物，结果表明：具有密集内部、椭圆体、平或伸展形状的低分子量树状物将增强树状MRT造影剂。
2.生物药物输运载体
利用纳米技术把新型基因材料输送到已经存在的DNA里，而不会引起任何免疫反应。树形聚合物是提供此类输送的良好候选材料。因为它是非生物材料，不会诱发病人的免疫反应，没有形成排异反应的危险，所以作为药物的纳米载体，携带药物分子进入人体的血液循环，可使药物在无免疫排斥反应的条件下，发挥治病的效果。
反义脱氧寡核苷酸（Antisense oligodeoxynuclecotide, ASODN）能通过封闭或抑制肿瘤细胞和病毒的关键编码基因来特异性抑制肿瘤细胞增殖和病毒的复制，是治疗肿瘤和病毒性传染病的潜在新型药物。但是细胞对天然ASODN的摄取往往效率很低，必须使用适当的输送手段才可以发挥药物效用，而树枝状高聚物作为一种新的超分子转运系统，可以转运带负电荷的ASODN，并形成稳定的复合物，这些复合物可提高细胞对ASODN的摄取及细胞内的利用率，同时促进ASODN向细胞核转运。
如果将树形分子加以修饰使其携带五个化学功能基，它将成为一种复杂的抗癌药物。一个分支拥有一个可作用于癌细胞中受体分子的分子，第二个分支拥有一个遇到与癌相关的基因变异就会发出荧光的分子，第三个分支含有能够容易被 X射线探测的金属原子或其它物质，以显示肿瘤的形状；第四个携带一种可以按需释放的药物分子，而且第五个含有只遇到死亡的癌细胞才释放的信号分子。类似技术已经在最有前途的一种抗艾滋病药物C－60的应用上完成了实验室工作，这种药物由两边粘带树形分子的C－60组成。由于树形分子是水溶性物质，整个复合物能溶入生物溶液中，而只有 C－60是不能溶解的。 Wilson博士和他的研究组已经发现，这一复合物能找到称作反转录酶的病毒性酶的活性部位，从而阻止这个过程。
3.抗癌抗病毒药物
树形聚合物还可用于制备能够捕获病毒的纳米陷阱。纳米陷阱的原理是装载有与病毒结合的超小分子，使病毒丧失致病能力。例如，人体细胞表面含有硅铝酸受体结合位点，而病毒则可能具有硅铝酸受体。把能够与病毒结合的硅铝酸位点覆盖在陷阱细胞表面，当病毒结合到陷阱细胞表面时，就无法再感染人体细胞。这样，在病毒感染细胞之前就可将其捕获。陷阱细胞能够繁殖，由外壳、内腔和核三部分组成。可以将它的内腔充填药物分子，它能够被直接送到肿瘤内。研究者希望发展针对各种致病病毒的特殊陷阱细胞和用于医疗的陷阱细胞库。
Wiener[31]等研究了PAMAM上连接叶酸而形成的造影剂在靶向肿瘤细胞时，肿瘤细胞对叶酸受体有高度的亲和力，这种新方法对肿瘤的治疗有一定的应用价值。生物活性分子连在树状物表面，能够增强其生理活性。专利[32]报道末端基因被阴离子或阳离子取代的PAMAM和赖氨酸树状物的抗病毒性质，它们对多种病毒具有强的抑制作用，包括HIV、CMV（人类巨细胞病毒）、HSV（疱疹病毒）。
为保证在不破坏正常细胞情况下，杀死恶性细胞，研究的兴趣转向了硼中子捕获疗法（BNCT）[33-34]，此疗法决定于10B化合物选择性结合在细胞上。硼结合物与低能量热中子作用产生辐射使10B核裂变，向局部释放能量和细胞毒物。已报道的许多硼树状物能作为BCNT试剂的尚不多见，但是硼树状物-单克隆抗体结合物却是很有应用前景的治疗剂[35-36]。
科学家正研究的多种抗原肽（MAP）也是一种树形结构的分子，MAP可以作为免疫制剂、疫苗、诊断剂、配体、抑制剂、人造蛋白质、类似物纯化、传递内细胞的载体。
结束语
目前, 树形大分子的研究热点主要集中在以下三方面:（1）树状大分子的合成方法, 即如何简便、快速、准确地合成具有设计结构的树形大分子。（2）树形大分子的功能化研究, 即在树形大分子合成过程中引入具有功能性的基团, 使得到的树形大分子具有某些方面的功能。（3）树形大分子用于新型超分子体系构筑。树形大分子的未来，很大程度上在于能充分利用精确的纳米尺寸、高功能和有规律的结构特点，进行定向合成以便得到实现特定目的、有应用价值的产品。正象Frechet最近在化学工程新期刊上所总结的那样“我们仅仅刚开始去探索Dendrimer的独特性质，在今天广泛研究的少数几个Dendrimer家系，还不能从它们独特的性质中得到很多应用。”