卡巴匹林钙的合成及其在畜禽养殖上的应用

卡巴匹林钙，是“阿司匹林”( 乙酰水杨酸 )衍生物，为乙酰水杨酸钙与脲的络合物，化学名为双一(2一乙酰氧苯甲酸 )脲，最初由荷兰默沙东(DSM )公司研制开发，商品名为ASCAL，于1974年由荷兰卫生当局批准生产。“卡巴匹林钙”的代谢特点和药理作用与“阿司匹林”相同，在水中水解为乙酰水杨酸而发挥解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。卡巴匹林钙可用于猪、鸡、牛等各种动物的发热和炎症，也可用于缓解鸡的肾肿和清除尿酸盐沉积，还可用于发热性疾病如禽流感、新城疫的辅助治疗。

一、卡巴匹林钙的合成方法

卡巴匹林钙的合成方法主要有以下三种：一是阿司匹林、硝酸钙、尿素、氨气法；二是阿司匹林、硝酸钙、尿素、氨水法。三是阿司匹林、尿素、碳酸钙法。

1.阿司匹林、硝酸钙、尿素、氨气法

工艺一是：将阿司匹林溶于2-甲氧基乙醇、Ca(NO3 )2·4H2O溶于热乙醇、加入尿素，搅拌下逐渐加入溶于2一甲氧基乙醇的NH3，2小时后可制得卡巴匹林钙，收率约为74.6％。该方法存在的问题是：2-甲氧基乙醇沸点高，而且作为醚类有机溶剂易生成过氧化物有爆炸危险、工业上采用此法危险较大。另外，2-甲氧基乙醇沸点高，回收困难，价格昂贵，造成生产成本高。收率为74.6%，收率较低。

工艺二是在工艺一的基础上进行改进。具体工艺如下：

将阿司匹林溶于丙酮中，Ca(NO3 )2·4H2O溶于热乙醇、两者混合后，加入尿素，冷却至室温。在室温条件下，通干燥的NH3（g）至不吸收为止，搅拌、析晶、抽滤、精制、干燥即得卡巴匹林钙成品。此工艺存在的问题是：丙酮为易燃易爆品，生产危险系数高；丙酮沸点低，回收困难，生产成本高；用丙酮和乙醇作为混合溶剂，分离难度大，对生产造成一定困难。

第三种工艺是在前面两种工艺的基础上作进一步的改进。具体情况如下：

将甲醇或乙醇溶剂加入溶解釜中，加温至30-40℃，依此投入阿司匹林、尿素、硝酸钙，加热搅拌使之全部溶解后过滤至反应釜中；待滤液降温至0-5℃后，通入甲醇或乙醇的氨溶液并搅拌，反应液PH值为中性后，保持搅拌，温度升至40-45℃，结晶离心，干燥后包装即得卡巴匹林钙成品。该方法采用甲醇或乙醇为单一溶剂，克服了前面的混合溶剂所带来的安全性差、生产成本高、溶剂回收困难等问题，具有生产工艺简洁、生产成本廉价和安全性能好的优点，收率可达95-96%。

2.阿司匹林、硝酸钙、尿素、氨水法

该方法是将阿司匹林、硝酸钙、尿素依此加入甲醇或乙醇中，室温搅拌30分钟后，降温至0-5℃，然后缓慢加入一定量的氨水，加完后反应2-2.5小时，然后降温至0-5℃，养晶1小时，抽滤，40-45℃真空干燥，得到卡巴匹林钙成品，收率可达93-95%。该法采用氨水代替氨气，解决了生产中反应终点不易控制、生产操作存在安全隐患的问题，大大降低了对设备的要求，便于工业化生产。

3.阿司匹林、尿素、碳酸钙法

该法的具体工艺是：将阿司匹林、尿素加入水中搅拌，冷却至5℃左右后，将碳酸钙分三次加入上述反应体系中进行反应，反应1小时后过滤，滤液中加入甲醇，加班2小时，有白色沉淀生成，过滤，滤饼用甲醇浸泡5小时，过滤，40℃真空烘干，得到卡巴匹林钙，收率可达94%左右。该方法使用价格便宜的碳酸钙，成本明显降低；没有副产品易爆物硝酸铵，生产过程比较安全。

二、卡巴匹林钙在畜禽养殖上的应用

卡巴匹林钙是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。卡巴匹林钙是国家三类新兽药，是农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药。该兽药具有水溶性好的特点，既可饮水又可拌料使用；该兽药使用后在动物体内无残留，因此无需休药期。

经中国农业大学进行的靶动物安全性试验结果表明，使用本品6倍推荐剂量无任何不良反应，安全性高。

有资料显示，卡巴匹林钙不仅可用鸡、猪、牛、犬等各种动物各种原因引起的发热，疼痛和炎症，也可用于鸡的肾肿和尿酸盐沉积。用于抗菌抗病毒辅助治疗。

1.卡巴匹林钙的作用机制

卡巴匹林钙代谢特点和药理作用与阿司匹林相同，在水中水解为阿司匹林而发挥解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。

2.卡巴匹林钙的药理及药代动力学

卡巴匹林钙具有解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。口服吸收迅速、完全、生物利用高度。吸收后分布于各组织。水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%-90%。消除半衰期为15-20分钟；本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸及葡萄醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸。本品以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排泄。

3.卡巴匹林钙的适应症

卡巴匹林钙可用于各种原因引起的发热，疼痛和炎症。

对于鸡、鸭等禽类，卡巴匹林钙可清除尿酸盐，缓解肾肿，特别适用于传染性法氏囊炎和肾传支的治疗。温和型流感、非典型新城疫、传染性法氏囊炎、传染性支气管炎等可缓解症状，有辅助治疗作用。大肠杆菌、鸭浆膜炎等配合抗生素辅助治疗，快速消除炎症和疼痛。

卡巴匹林钙可用于治疗猪、牛等动物的无名高热、非典型猪瘟、蓝耳病、附红细胞体、胸膜肺炎、链球菌等伴有发热的各种细菌和病毒感染。

4.卡巴匹林钙使用量

口服：猪 每头1-2克/次，一日两次;仔猪20-40mg/kg体重；可饮水也可拌料饲喂。鸡、鸭：根据病情，每吨水加本品50-100g，连用3-5天。也可算一天的用量，兑于适量的水，2小时内饮完。重症加倍。

5.卡巴匹林钙使用注意事项

卡巴匹林钙为对症治疗药，用于感染时应与抗生素如青霉素、阿莫西林、头孢菌素、庆大霉素等；或抗病毒药物板蓝根、黄芪多糖、紫锥菊等常用植物药以及利巴韦林、金刚烷胺等合用。

6.卡巴匹林钙相比于其他解热药物的优势

卡巴匹林钙与阿司匹林、安乃近氨基比林、扑热息痛、吲哚美辛和双氯芬酸等解热药物对比情况见下表：

表1-1 卡巴匹林钙与其他几种解热药物对比

从表1-1中可以看出，卡巴匹林钙相对于阿司匹林等几种解热药效果好、不良反应小、副作用轻微。

三、卡巴匹林钙的应用展望

随着畜牧养殖业的发展，各种传染病、非传染性疾病越来越多。卡巴匹林钙可用于治疗临床上各种原因引起的猪、牛等食品动物的发热炎症、高热病、应激发热、细菌性疾病和病毒性疾病引起的发热等；该药还能够缓解猪、牛、羊等动物产仔痛以及口蹄疫引起的不食疾病；另外，卡巴匹林钙可以配合抗生素治疗畜禽的各种炎症。

而对于鸡，尤其是肉鸡，临床症状表现为发热、跛行及关节炎型的疾病非常广泛。典型传染病如鸡传染性法氏囊病、鸡传染性支气管炎、大肠杆菌病等引起的肾肿大，尿酸盐沉积；禽流感引起的鸡高热，精神委顿，咳嗽，呼吸困难；鸡葡萄球菌病、禽通风等引起的关节炎型临床特征，足翅关节发炎肿胀，跛行等。临床上治疗多以抗生素或抗病毒的药物联合治疗为主，但如果在发病持久，病情加重并危及家禽生命的情况下，辅以解热镇痛药物，无疑会缓解由细菌或病毒等原因引起的并发症，减少发病率和死亡率。特别对集约化养鸡场，控制发病和死亡率，减轻临床症状是十分重要的。

由于目前在肉鸡养殖中没有适宜的解热消炎药物，安乃近、扑热息痛、安替比林等国内外均为批准用于鸡，阿司匹林虽然可用于鸡，但因其难溶于水而限制其使用。而卡巴匹林钙易溶于水，且有效成分为阿司匹林，故在鸡上使用非常方便。

因此，作为阿司匹林的络合物，卡巴匹林钙因其使用方便，效果更好，并将在集约化养殖中的疫病防治中发挥重要的作用。