此类药物配伍禁忌，是由于药物间的化学性质所决定。药物相互配伍应用时，药物间发生化学变化，造成了药物作用的改变，使原来药理作用减弱、消失，并且经常出现一些新的作用，而达不到原来配伍应用的目的。此类配伍忌禁常见的外观现象有变色、沉淀、产气燃烧或爆炸等，在配伍用药时，必须尽可能避免。
沉淀 此种仅是因为两种或两种以上药物溶液配伍时，产生了一种或多种不溶质而发生的。如碳酸氢钠与氯化钙的溶液，在相互配伍时，因为形成了难溶性碳酸钙，因而出现了沉淀。又如弱酸强碱盐水杨酸钠溶液、磺胺嘧啶钠溶液等，如果与盐酸配伍，就会因为生成了难溶于水的水杨酸或磺胺嘧啶而产生沉淀。
气体 药物在配伍应用时，如发现气体逸出为化学性配伍禁忌的一种现象，有此种反应的，不能再应用。如碳酸氢钠溶液与稀盐酸配伍，就可发现有气体逸出（因产生了二氧化碳气体）。
变色 某些药物相互配伍时，可发生颜色的改变，如碱类药物可使芦荟产生绿色或红色荧光，致大黄变成深红色；升汞溶液中加入碘化钾可生成赤色碘化汞；高铁盐可使鞣酸变成蓝色。
水解 某些药物在水溶液中容易发生水解而失效，如青霉素在水中易水解而造成作用的丧失。
燃烧或爆炸 高锰酸钾与甘油进行混合，在常温下即可燃烧；高锰酸钾、氯酸钾与鞣酸进行混合研磨时，易爆炸，这些现象都是化学性反应，配伍用药时，要严加注意，以免发生危险。