[摘 要] 介绍与分析国内外用于鼻腔给药系统的生物黏附剂,吸收促进剂及酶抑制药的种类,应用特点以及对鼻腔吸收的影响,综述用于鼻腔给药的药用辅料的研究进展,这些辅料对的成型,药物的吸收与疗效有重要影响"
[关键词] 鼻腔给药;药用辅料;生物黏附剂;吸收促进剂;酶抑制药
鼻腔给药不仅治疗鼻炎!鼻溃疡!鼻塞等局部病症,还能通过吸入中药提取物达到止吐[1]!治疗脑卒中[2]等症"鼻腔给药系统是药物与鼻黏膜表面接触,通过该处上皮细胞进入循环系统起全身作用的一类制剂"以其能避免肝脏与消化道的首关作用!生物利用度高!吸收迅速!起效快!无损伤性!使用方便等特点,特别是可为肽类和蛋白质类药物提供一条非注射的有效给药途径而成为制剂领域研究的一个热点"研究的剂型包括溶液!混悬剂!乳剂!粉末!微球或凝胶剂等,一般均采用喷雾或吸入给药以深入鼻腔,凝胶剂等也可采用局部涂布"辅料对药物的吸收产生影响,但理想的辅料品种少,质量不稳定使的应用受到限制"笔者对近年新的辅料品种作一综述"
1 生物黏附剂
由于鼻纤毛的清除功能,药液在鼻腔的滞留时间仅15~30,粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20~30,在一定程度上影响了药物的吸收和疗效"为减少鼻腔清除率,延长药物滞留时间来增加吸收量,常用天然生物可降解材料(如明胶!淀粉!清蛋白等)作生物黏附剂制成粉末或微球制剂"生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿使之与鼻黏膜紧密接触,产生生物黏附作用,延长药物在鼻腔的作用时间"毛世瑞等[3]以明胶为载体制得的盐酸尼卡地平鼻黏膜用微球能较长时间释药;人血清清蛋白2普萘洛尔微球在狗鼻腔给药后,10~12维持最大血药浓度180#21,与其注射剂相比起缓释作用[4]"一般认为鼻用微球粒径控制在40~60L之间为宜"随着高分子聚合材料的迅速发展,涌现出许多新的生物黏附剂"111 甲壳素及其衍生物 C2闪烁法清楚的说明甲壳胺具有生物黏附性"壳聚糖最近已被证明能有效的增强亲水性药物(如肽和蛋白)通过鼻腔的吸收[5],但随着壳聚糖用量和分子量的增加,药物穿过鼻纤毛的速率降低"[6]发现0125%脱乙酰壳多糖溶液促进作用与1%聚氧乙烯292月桂醇醚相当,且对黏膜和细胞损伤小"脱乙酰壳多糖来源复杂,质量难以控制,但因毒性低,安全性好,在日本!意大利和芬兰已被批准作食品添加剂,相信其应用前途广阔"112 玻璃酸 研究发现:分子量>310@105的1%玻璃酸钠溶液(黏度\\2013)对抗利尿激素在大鼠鼻腔的吸收有促进作用,且随溶液黏度增加,药物吸收增加"等[7]对玻璃酸与甲壳胺!明胶联合应用进行考察,发现其制得的微球明显提高了药物的生物利用度,并且使药物的释放时间延长,起长效作用"113 卡波姆 已被5中华人民共和国药典62000年版收载为药用辅料"能与黏膜糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键,变为黏液凝胶网状结构,延长制剂的黏附时间"等[8]发现卡波姆971制得的阿扑吗啡粉末生物利用度与其皮下注射制剂相当;利用卡波姆940制得的马来酸氯苯那敏凝胶剂与鼻腔中黏液混合,黏度增大,利于滞留主药,且对鼻黏膜无刺激;在众多的黏附材料中以卡波姆934的生物黏附性最强"114 树脂类 等[9]发现树脂作载体时促吸收作用与其大小有关,而与其所带电荷无关"阴离子树脂聚苯乙烯磺酸钠和非离子型树脂苯乙烯2二乙烯苯共聚物对胰岛素在兔鼻腔吸收有促进吸收效果,分级树脂效果要优于未分级树脂,而非离子树脂和阳离子树脂却没有这种作用"
115 其他 将!羧甲基纤维素钠(2)作为载体制成鼻炎药膜,给药后紧紧黏附于鼻腔内壁起效"睾丸素制成鼻用乳剂[10]后,改善了药物的水溶性及其在鼻黏膜表面的滞留时间,提高了药物的生物利用度"带正电荷脂质体与带负电荷的鼻黏膜发生静电粘附,能延长在鼻腔的滞留时间"
2 吸收促进剂
吸收促进剂,又可称为化学促进剂,通过改变鼻黏膜的结构,使通透性增强,促进大分子药物有较好的吸收"对于分子量>1000的药物,鼻黏膜吸收明显降低,在应用吸收促进剂后,分子量6000的药物可获得很好的吸收"理想的吸收促进剂应该对鼻黏膜和纤毛无毒!无刺激性!无异臭!不致变态反应!作用强而持久!用量小"表面活性剂有吸收促进作用,应引起注意的是它们对鼻黏膜细胞和纤毛是否有毒性"目前,较常用的是阴离子型表面活性剂(如硬脂酸!月桂酸!月桂醇硫酸钠!磺酸化物等)和非离子表面活性剂(吐温!苄泽等)"其他研究较多的吸收促进剂有以下种类"211 胆酸衍生物 包括牛黄胆酸盐!葡糖胆酸盐!脱氧胆酸钠!脱氧牛黄胆酸钠等"该类物质的作用机制可能与其对鼻腔黏膜中存在的亮氨酸的抑制作用有关"甘氨胆酸钠为吸收促进剂时,多肽药物在家兔鼻腔中的生物利用度有显著增加[11]"
但胆酸盐类对鼻黏膜有一定不良反应,如灼烧感!疼痛等,在较低浓度(2%)时就会产生强烈的鼻黏膜刺激,高浓度(5%)时可破坏鼻黏膜上皮结构,更高的浓度可使鼻纤毛或上皮细胞完全脱落"所以张 奕等[12]采用混合胶团法,联合运用亚油酸!单油酸甘油酯等制成促吸收剂,不仅促吸收效果比单用胆酸好,而且大大减轻了对鼻纤毛的毒性"212 苷类 等[13]用甾基葡糖苷和B2谷甾醇2B2葡糖苷为吸收促进剂时,维拉帕米鼻用粉剂的生物利用度增大为115和210倍"213 氮酮() 它是一种新型吸收促进剂,能扩大生物膜细胞之间的空隙,被广泛应用于各种生物膜的促透吸收"其对亲水性药物的作用强于亲脂性药物"有研究显示氮酮类的促透效果和浓度相关,在一定浓度时有促透峰值[14]"氮酮与丙二醇!油酸等促透剂合用常产生更佳的促透效果"214 环糊精衍生物 环糊精()及其衍生物对多肽!蛋白质类激素!胰岛素!促肾上腺皮质激素类似物等进行包合,可直接或间接促进其鼻腔吸收,提高生物利用度"此类促进剂的作用机制一般被认为是:环糊精的增溶作用可使生物膜中的磷脂溶解并被提取,从而增加细胞间的空隙"其中二甲基2B2环糊精作用最强"包合后可以减低一些药物!化学促进剂及防腐剂的黏膜毒性,等[15]对环糊精改善脱氧胆酸钠()的鼻纤毛毒性做了深入研究,认为B为1B2形成包合物基本无黏膜毒性,不影响其促吸收作用"215 磷脂类衍生物 作为体内磷脂的代谢产物,012%溶血磷脂酰胆碱()!5%~8%二癸酰磷脂酰胆碱()!溶血磷脂酰甘油()以其高效低毒而成为促吸收剂的研究热点之一"现与合用和其结构改造减低毒性正被深入研究"216 氨基酸及其衍生物 等[16]把聚精氨酸和赖氨酸作为复合物促进右旋糖苷鼻腔吸收,氨基酸类促透剂显示出很好的促吸收效果,且其促吸收效果与其分子量密切相关;等[17]从众多阳离子化合物中筛选出的聚22精氨酸(22)100效果最好,是个很有潜力的吸收促进剂"217 梭链孢酸衍生物 包括二氢褐霉酸钠()!二氢甾酸霉素钠等种类"用作渗透促进剂,它与胰岛素比例为5B1时,促进吸收作用最强,药物吸收重现性好"纤毛毒性随浓度增大而增加,浓度>013%时纤毛抑制作用即时显现"
近年常用的中药促吸收剂有薄荷脑!冰片!挥发油(萜烯类)等;还发现甘草中的皂苷!甘草酸苷及甘草次酸衍生物有促吸收作用[18];螯合剂乙二胺四乙酸()!水杨酸盐!枸橼酸盐也有应用"一般认为多种吸收促进剂联合应用比单独应用的效果更好"
3 酶抑制药
鼻腔分泌物中存在多种代谢酶,但与消化道比较,鼻腔中代谢酶较少,活性较低"加入酶抑制药的作用主要是抑制吸收部位的酶对药物的降解,间接增加药物的鼻腔吸收"等[19]发现的一种在较低浓度就能可逆的抑制肽水解酶的磷酸二肽类物质,保证了多肽类和蛋白质药物的稳定,有望作为新的鼻用吸收促进剂"
4 结束语
研究在国内外已受到广泛重视,药学工作者对蛋白质!多肽类药物正在进行脂质体!脂质体前体!!等创新的给药系统的研究"我国的中药研究尚停留在液体制剂和粉末制剂的阶段"笔者认为,新的中药鼻腔给药剂型(如凝胶剂!乳剂!膜剂!微球和纳米球等)有待进一步研究与开发,这就需要选择合适的药用辅料作为中药有效成分的载体"我国辅料研究的重点应放在把新型辅料应用到中药制剂中去,并加快寻找和充分利用中药本身所具有的促渗透成分,将其作为的吸收促进剂"
